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食管癌免疫辅助治疗改写临床实践:无病生存期翻倍,将成新标准

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食管癌是全世界癌症死亡的主要原因之一。食管鳞癌是东亚等高发地区最常见的组织学类型,食管腺癌是西方国家的主要组织学类型。对于新辅助放化疗和手术后复发风险高的食管癌或胃食管交界处腺癌患者,目前还没有标准辅助治疗方案。

4月1日,《新英格兰医学杂志》发表了III期CheckMate577研究结果[1],并刊发了纪念斯隆-凯特琳癌症中心David H. Ilson博士的同期述评[2]

可切除食管癌的早期探索

1980年的一项研究提示,食管鳞癌的治疗是一项艰巨的挑战:仅58%患者行手术探查,仅39%患者可接受手术切除。其中,30%患者在手术中或手术不久后死亡,2年生存率为9%,5年生存率为4%。这篇发人深醒的文章为后续术前化疗或术前放化疗的研究奠定了基础。

RTOG 85-01研究奠定了食管癌放化疗、或序贯手术治疗的标准治疗模式。CROSS研究采取的化疗(卡铂+紫杉醇)+短程放疗是目前美国临床实践中的常用治疗手段。放化疗后达到病理完全缓解患者的生存期更长。但是,大多数患者尤其是淋巴结阳性患者,手术一年后将复发。

食管癌术前应优先行化疗还是放化疗仍存在争议,目前有多项研究仍在进行相关探索:ESOPEC研究、Neo-AEGIS研究、TOPGEAR研究、CRITICS-II研究。

放化疗+免疫治疗研究进展

食管癌联合疗法的研究进展仍较缓慢。研究显示,化疗或放化疗中加入贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗并未延长患者生存。无论在食管鳞癌还是食管腺癌中,都没出现可靶向的驱动基因。而免疫检查点抑制剂似乎在两类食管癌中均显出抗肿瘤活性,但其获益仅限于PD-L1表达的患者。

纳武利尤单抗(无论PD-L1状态)和帕博利珠单抗目前已获批用于对常规化疗耐药食管癌的二线及以上治疗。而免疫治疗+化疗用于食管癌一线治疗的结果,喜忧参半。

CheckMate577研究4月1日《新英格兰医学杂志》在线发表

4月1日,CheckMate577研究结果在线发表于《新英格兰医学杂志》。这是一项随机双盲、安慰剂对照、全球性III期临床研究,旨在评估纳武利尤单抗用于食管癌或胃食管交界处腺癌辅助治疗的疗效。研究纳入既往接受新辅助放化疗的R0切除II/III期且有病理残留的患者,按2:1随机分配接受纳武利尤单抗(240mg,Q2W,16周)序贯纳武利尤单抗(480mg,Q4W),或安慰剂治疗。

辅助治疗至多持续1年,主要终点为无病生存期(DFS)。结果显示,中位随访24.4个月时,分别有532例、262例患者接受了纳武利尤单抗、安慰剂治疗,中位DFS分别为22.4个月和11个月(HR=0.69,P<0.001)。

改写临床实践:无病生存期翻倍,食管癌免疫辅助治疗将成新标准

总人群DFS结果

改写临床实践:无病生存期翻倍,食管癌免疫辅助治疗将成新标准

根据组织学分型的DFS结果

而且,在预设亚组中均观察到纳武利尤单抗组的获益。与腺癌(HR=0.75)相比,食管鳞癌获益更多(HR=0.61);淋巴结阴性(HR=0.74)和淋巴结阳性(HR=0.67)患者均获益;新辅助治疗后不同病理分期的患者均获益(ypT0[HR=0.35], ypT1或ypT2[HR=0.60], ypT3或ypT4[HR=0.84]);HER2阳性(HR=0.78)和HER2阴性患者(HR=0.69)均获益;PD-L1阴性(HR=0.73)和PD-L1阳性(HR=0.75)的患者均获益;与胃食管交界处腺癌患者(HR=0.87)相比,食管癌患者(HR=00.61)获益更明显。

改写临床实践:无病生存期翻倍,食管癌免疫辅助治疗将成新标准

亚组分析结果

未观察到新的不良事件,仅9%的患者因治疗相关不良事件而停用纳武利尤单抗。最重要的是,1年纳武利尤单抗新辅助治疗对患者报告生活质量无不良影响。

改变临床实践的CheckMate577

David H. Ilson博士认为,CheckMate577是食管癌领域改变临床实践的一项研究,目前总生存期(OS)数据还不成熟,但中位DFS翻倍很可能会转化为OS获益。

该研究是近年来食管癌辅助治疗领域的首个真正进展,并将成为新的治疗标准。但是,大多数患者不会从纳武利尤单抗辅助治疗中获益,应探索更多生物标志物,包括术后持续循环肿瘤DNA(ctDNA),从而更好地识别高危人群,以及潜在可接受免疫辅助治疗的患者。

放化疗、手术后使用纳武利尤单抗辅助治疗取得了阳性结果,而放化疗但不手术的患者使用免疫治疗是否会改善结局仍在探索中(KEYNOTE-975),围手术期化疗但不放疗的患者接受免疫治疗是否有获益也在探索中(KEYNOTE-585)。

对于接受了化疗、放疗和手术的食管癌患者来说,再度提高存活率已被期待很久,CheckMate 577研究结果为这类患者提供了新的治疗选择。

参考文献:

[1] Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. CheckMate 577 Investigators. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1191-1203. doi: 10.1056/NEJMoa2032125. PMID: 33789008.

[2] Ilson DH. Adjuvant Nivolumab in Esophageal Cancer – A New Standard of Care. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1269-1271. doi: 10.1056/NEJMe2101983. PMID: 33789017.

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