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新药免疫检查点lag-3抗体上市,大幅度提升了免疫治疗的有效率

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不久前,靶向PD-1和TGF-β的双特异性抗体M7824在临床试验中获得两连败,在胆管癌和非小细胞肺癌中都没能达到主要终点[1,2]。作为最受关注的第二代免疫治疗方法之一,M7824的失败无疑给免疫治疗2.0泼了一盆冷水。

不过近日,BMS宣布了RELATIVITY-047试验的初步结果[3],又给免疫治疗2.0的概念添了一把火。

这一试验比较了lag-3抗体relatlimab联合nivolumab与单独使用nivolumab治疗晚期黑色素瘤的效果。初步的结果显示,relatlimab联合nivolumab可有效延长患者的无进展生存期,增加患者的存活率。目前总生存期的结果仍在随访之中。

2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家James P. Allision和日本科学家本庶佑,以表彰他们发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法。这一颁奖决定在当时引起了不小的争议,不少人认为华人科学家陈列平在PD-1/PD-L1通路的发现中有重要作用,也应获得诺奖。而在lag-3抗体的发展中,陈列平教授也有着不可磨灭的贡献。

Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达,是CD4+ T细胞和CD8+ T细胞活化的一个标志物[4],也是一个免疫检查点分子,可以抑制CD8+ T细胞的激活[5],还能促进Treg细胞的免疫抑制作用[6]。在很多癌症中,lag-3的表达都跟预后较差相关。

但很长时间以来,人们都不知道lag-3的配体是什么。直到2018年,陈列平团队开发了一个基于基因组的受体筛选平台GSRA,并用它找出了lag-3的配体——FGL1蛋白[7]。在正常情况下,FGL1蛋白只表达于肝脏和胰腺组织,而肺癌、黑色素、前列腺癌等许多肿瘤组织,都出现了FGL1表达的上调。

Lag-3/FGL1也是肿瘤免疫抑制的一条重要通路!

而且,陈列平团队还发现,lag-3/FGL1的免疫抑制是独立于PD-1/PD-L1的。在接受PD-1或PD-L1抗体治疗的非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中,FGL1表达水平高的患者明显疗效更差,生存期更短。这就为lag-3联手PD-1打下了理论基础。

FGL1表达水平高的患者,接受PD-1治疗的效果较差

随后的小鼠试验也证明了这一点,同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1两条通路可以获得比只抑制其中一条更好的治疗效果,小鼠生存期更长,肿瘤负荷更少。

同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1的疗效更好

再加上RELATIVITY-047试验的初步结果,lag-3抗体relatlimab联合PD-1抗体nivolumab,相比单独使用nivolumab有效延长了黑色素瘤患者的无进展生存期,lag-3抗体很有可能大大改善目前免疫治疗有效率不高的问题。

除了lag-3,近期在第二代免疫治疗的研发上还取得了不少的进展,可以一起来复习一下:

  • PD-1抗体+CTLA-4抗体的双免疫治疗,对多种实体瘤有奇效,还可逆转PD-1耐药。
  • 将肿瘤中的淋巴细胞分离纯化扩增回输的TIL疗法,在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌中都取得了很好的效果,目前已临近上市(免疫细胞治疗,TIL技术或将在今年上市 )。
  • PD-1抗体+靶向药仑伐替尼的“王炸”组合,在肝癌、胃癌和PD-1耐药的肾癌中,分别获得了46%、69%和52.9%的客观响应率,PD-1耐药肾癌的控制率达91%。


参考文献:

[1]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-topline-data-biliary-tract-cancer-16-03-2021.html

[2]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-alfa-037-update-20-01-2021.html

[3]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Announces-RELATIVITY-047-a-Trial-Evaluating-Anti-LAG-3-Antibody-Relatlimab-and-Opdivo-nivolumab-in-Patients-with-Previously-Untreated-Metastatic-or-Unresectable-Melanoma-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival/default.aspx

[4]. Workman C J,Rice D S, Dugger K J, et al. Phenotypic analysis of the murine CD4‐related glycoprotein, CD223(LAG‐3)[J].European journal of immunology, 2002, 32(8): 2255-2263.

[5]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426.

[6]. Huang C T,Workman C J, Flies D, et al. Role of LAG-3 in regulatory T cells[J]. Immunity,2004, 21(4): 503-513.

[7]. Wang J, SanmamedM F, Datar I, et al. Fibrinogen-like protein 1 is a major immune inhibitoryligand of LAG-3[J]. Cell, 2019, 176(1-2): 334-347. e12.

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