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双免疫检查点抑制剂治疗用于不可切除的肝细胞癌的Ⅱ期临床研究,OS超18个月

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肝癌是临床常见消化系统恶性肿瘤,尤其在中国,高发、难治是突出特点。肝癌严重威胁人们健康。由于肝内有丰富的免疫细胞,包括肝窦内皮细胞、巨噬细胞(库普弗细胞)等,因此,肝癌具有接受免疫治疗的条件、基础和依据。

自2015年起,肝癌免疫治疗研究结果陆续公布,向肝癌的治疗僵局不断发起进攻,其中CheckMate-040研究作为其中的先头部队,在推动免疫治疗在肝癌领域中的发展这一进程中,发挥着举足轻重的作用。

无独有偶,在刚刚结束的2021肝细胞癌大会(HCC-TAG Conference)上, Tremelimumab(CTLA-4单抗)联合Durvaluamb(度伐利尤单抗,PD-L1单抗)(T+D)的双免疫检查点抑制剂治疗用于不可切除的肝细胞癌(uHCC)的Ⅱ期临床研究(Study 22研究,NCT02519348)也公布结果,再次为肝癌治疗突破燃起希望之光。一起来看下这两项双免研究。

CheckMate-040研究[1]

2020年3月11日,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准Nivolumab(纳武利尤单抗,简称“O药”)联合Ipilimumab(伊匹木单抗,简称“Y药”)用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

2020年10月1日,JAMA杂志发表了CheckMate 040随机临床试验的完整数据,该研究评估了O+Y治疗既往使用索拉非尼治疗的晚期HCC患者的疗效和安全性,为肝癌二线带来了新型高效的治疗模式。

CheckMate 040是一项多中心、开放标签、多队列、I/II期研究。入组患者为索拉非尼经治的晚期HCC患者,共148例患者被随机分组:

A组(n=50):O药1mg/kg联合Y药3mg/kg,每3周一次,序贯O药240mg,每2周一次;

B组(n=49):O药3mg/kg 联合Y药1mg/kg,每3周一次,序贯O药240mg,每2周一次;

C组(n=49):O药3mg/kg(每2周一次)联合Y药1mg/kg(每6周一次)。

研究结果:

A组 vs B组vs C组:

研究者评估的客观缓解率(ORR):32% vs 27% vs 29%;

中位缓解持续时间(mDOR):无法评估(NE)vs 15.2个月 vs 21.7个月。

盲法独立中心(BICR)根据RECIST(实体瘤疗效评价标准) v 1.1评估ORR:32% vs 31% vs 31%;

完全缓解(CR):8% vs 6% vs 0%;

疾病控制率(DCR):54% vs 43% vs 49%;

mDOR:17.5个月 vs 22.2个月 vs 16.6个月;

BICR根据RECIST评估ORR:34% vs 33% vs 31%。

亚组分析显示,乙肝患者、PD-L1阴性患者依然可从双免疫治疗中获益。

CheckMate 040研究的成功不仅为晚期肝癌患者带来了更高疗效的二线治疗方案,同时也带来了别样的治疗思维。

Study 22研究[2]

Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅱ期注册临床试验,旨在评估不同剂量tremelimumab (T)+度伐利尤单抗(D)、T单药、D单药用于一线/二线治疗晚期uHCC患者的安全性和有效性。

332例经索拉非尼治疗进展或不耐受/拒绝索拉非尼治疗、既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期uHCC患者,随机分为4组:

T300+D组(n=75例):T药300 mg + D药1500 mg,1个疗程后序贯D药1500 mg,Q4W(4周1次);

单药D组(n=104例):D药1500 mg单用,Q4W;

单药T组(n=69例):T药750 mg单用,前7个疗程Q4w,7个疗程后Q12W;

T75+D组(n=84例):T药75 mg + D药1500 mg,连续4个疗程后序贯D药1500 mg,Q4W。

研究结果:

所有治疗组患者中均观察到临床获益,其中T300+D组优势最明显,仅使用1个疗程的T药300 mg + D药1500 mg方案后序贯D药1500 mg,即获得长达18.73个月的中位OS[95%CI:10.78~27.27]和24%的ORR(RECIST v1.1)。T300+D组mDOR尚未达到,其余3组mDOR均超过了11个月。

本研究中的T300+D组中位OS达到了18.73个月、其余3组DOR都达到了11个月,与中国晚期HCC患者自然中位OS只有3~4个月相比,是相当难能可贵的疗效数据。

除了双免治疗外,在晚期肝癌治疗领域,还有很多免疫联合方案在不断更新结果,汇总如下:

继O+Y后,双免治疗T+D再次向肝癌发起进攻,OS超18个月

(数据来源于参考文献3、4、5)

结语

与标准化疗相比,免疫肿瘤药物在临床研究中显示出更大优势,如具有较长的疗效持续时间和生存时间等,令人倍感期待。但回到当下中国肝癌的临床实践,临床试验的结果要真正用于指导临床实践,还需要经过更多考验。在目前的临床实践中,治疗方案的选择要综合考虑循证证据和真实世界数据(是否更适合中国患者的临床实践)。

尽管肝癌免疫治疗进展速度不敌肺癌、黑色素瘤等其他瘤种般迅速,但肝癌是难治性肿瘤,每一点微小的进步都足以带给我们巨大的喜悦和前行的动力!未来,“组合拳”疗法即免疫肿瘤药物联合治疗仍是临床研究的重点和热点。

参考文献:

1. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial;

2. Kelley KR, Masatoshi K, Harris W, etal. Study 22: a randomized, phase 2 trial of durvalumab and tremelimumab inadvanced HCC. Presented at: 2021 Annual HCC-TAG Conference; March 25-27, 2021;Virtual. Accessed March 26, 2021;

3. Patient-reported outcomes (PROs) from the Phase III IMbrave150 trial of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) vs sorafenib (sor) as first-line treatment (tx) for patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC);

4.Retrieved Jan 13,2021, from http://innoventbio.com/#/news/247;

5.Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma.

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