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2021欧洲肺癌大会胜利闭幕,肺癌靶向治疗即将大发展

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*仅供医学专业人士阅读参考

这些最新研究结果出炉,你不可错过!

2021年欧洲肺癌大会(ELCC)已经在3月25-27日圆满召开。本次大会上公布了众多肺癌靶向治疗新进展,其中包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在真实世界的研究数据、生物标志物的探索、新方案研究结果的公布等,非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗迎来了一大波数据更新。对此,医学界肿瘤频道将会议重点内容进行整理,以飨读者。

2021ELCC完美落幕,肺癌靶向治疗迎爆发式新进展

太长不看版

早期肺癌篇

1.IB-IIIA期NSCLC患者中,EGFR阳性患者的生存时间较短(摘要号65P)

2.I-III期NSCLC患者的中位DFS为26个月,奥希替尼辅助治疗有望带来新突破(摘要号67P)

3.荟萃分析显示,非小细胞肺癌术后放疗可带来OS获益(摘要号86P)

4.不同的一代EGFR-TKI辅助治疗未展现出DFS差异(摘要号68P)

晚期肺癌篇

一、EGFR常见突变

1.真实世界中EGFR突变的规范化诊疗有待提升,以期提高获益(摘要号135P)

2.约30%中国肺鳞癌女性患者为EGFR阳性,TKI治疗可延长PFS和OS(摘要号137P)

3.EGFR-TKI治疗EGFR共突变具有一定疗效(摘要号140P)

4.多项研究显示,奥希替尼一线治疗EGFR阳性的疗效显著优于一代EGFR-TKI(摘要号151P)

5.奥希替尼一线治疗进展后肺内转移最多见,耐药机制逐步明朗(摘要号149P)

6.奥希替尼可上调PD-L1表达,免疫治疗或是耐药解决方案(摘要号147P)

7.“2+3”vs“3+X”研究已经开展,EGFR排兵布阵谜底即将揭晓(摘要号189TiP)

8.FASN抑制剂联合奥希替尼或可攻克EGFR-TKI耐药难关(摘要号3P)

9.奥希替尼进展后,三种临床常用方案孰优孰劣?(摘要号141P)

二、EGFR罕见突变

1.EGFR-TKI治疗罕见突变也见疗效,20ins效果欠佳(摘要号145P)

2.EGFR20ins突变的发生率为6%-7.6%(摘要号1P)

三、其他靶点(ALK/ROS1/MET)

1.阿来替尼治疗颅内转移疗效可观,对二代ALK-TKI经治患者也有一定疗效(摘要号154P)

2.克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC,中位PFS达26.1个月(摘要号156P)

3.Tepotinib治疗MET14外显子跳跃突变NSCLC,PFS达8.9个月(摘要号157P)

4.剑指KRAS突变,MRTX849后线治疗的ORR达45%(摘要号99O_PR)

5.奥拉帕利维持维持治疗铂敏感NSCLC,有待进一步研究(摘要号100MO)

早期肺癌篇

1.IB-IIIA期NSCLC患者中,EGFR阳性患者的生存时间较短

一项丹麦的队列研究分析了EGFR突变在IB-IIIA期NSCLC患者中的患病情况和死亡率。该研究纳入了5478例IB-IIIA期NSCLC患者,其中45%(2468例)进行了EGFR突变检测。这些患者中,EGFR突变率为8%(195例)。在EGFR突变患者中,有64%进行了手术,29%接受术后辅助化疗和/或放疗,41%接受放疗,58%接受放疗,整体治疗情况与2273例EGFR阴性患者相似。

结果显示,无论有无进行手术、临床分期如何,EGFR突变患者的5年死亡率在数值上都低于EGFR阴性患者。其中,接受手术的EGFR突变和阴性人群的5年死亡率为23% vs 25%,未接受手术人群为45% vs 54%。这提示,不同类型的NSCLC患者的生存预后也有不同,或许后续靶向治疗的应用对EGFR突变患者的生存时间相对延长存在一定影响。

EGFR阳性vs EGFR阴性患者的死亡率

2021ELCC完美落幕,肺癌靶向治疗迎爆发式新进展

2.I-III期NSCLC患者的中位DFS为26个月,奥希替尼辅助治疗有望带来新突破

一项英国研究分析了31例可手术切除EGFR突变阳性I-III期肺腺癌患者的预后。研究中,约四分之一患者接受辅助化疗,纳入患者的分期大部分为I期。结果显示,患者的2年无病生存(DFS)率为51.6%,中位DFS为26个月,这与ADAURA研究中的对照组数据相似。患者的中位总生存期(OS)为34个月。研究者认为,奥希替尼辅助治疗应用到临床后,这类患者的治疗预后将会发生巨大的变化。

3.荟萃分析显示,非小细胞肺癌术后放疗可带来OS获益

术后放疗(PORT)是针对N2期NSCLC的治疗手段。一项荟萃研究纳入了20个研究36134例患者,对PORT与OS的关联进行了分析。其中16个研究显示PORT可改善患者的OS,而另外4个研究则显示PORT与OS无关。荟萃分析显示,与无PORT相比,PORT与OS改善在统计学上呈显著性相关(HR=0.90;95%CI 0.83-0.99;P=0.0005),但是从临床意义来看改善幅度比较有限。

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荟萃分析研究结果

4.不同的一代EGFR-TKI辅助治疗未展现出DFS差异

一项中国真实世界研究分析了一代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼)术后辅助治疗EGFR突变NSCLC的疗效。该研究共纳入了588例患者,其中33.7%接受吉非替尼治疗,17.9%接受厄洛替尼治疗,48.2%接受埃克替尼治疗。

结果显示,在倾向性评分分配(PSM)之前,三种不同TKI治疗II/III期患者的中位DFS无显著性差异,吉非替尼为36.1个月、厄洛替尼为42.8个月和埃克替尼为32.5个月(P=0.223)。对于I期患者,三组也未展现出显著性差异。经过PSM后,得出的结果依然类似。这意味着,不同的一代EGFR-TKI辅助治疗未展现出DFS差异。

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DFS研究结果

晚期肺癌篇

一、EGFR常见突变

1.真实世界中EGFR突变的规范化诊疗有待提升,以期提高获益

一项真实世界研究回顾性分析了1793例EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗情况,这些患者中84%在首次就诊时已经属于晚期。总人群中,有39%患者在接受EGFR突变检测前至少接受过一次治疗线数。

其中,化疗是EGFR突变检测前最常见的治疗方法(占25%),而EGFR-TKI占14%,VEGFR抑制剂占4%,PD-1/PD-L1单抗占3%。有67%患者在得到EGFR突变检测结果后接受EGFR-TKI治疗。这意味着,虽然大部分患者按照指南推荐方案接受治疗,但是仍有部分人群未接受规范化治疗,错过了一线从EGFR-TKI治疗中获益的机会。

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患者治疗线数和手术情况

2.约30%中国肺鳞癌女性患者为EGFR阳性,TKI治疗可延长PFS和OS

一项研究回顾性分析了2013年1月-2018年12月上海市胸科医院肺鳞癌女性患者使用EGFR-TKI治疗的疗效。该研究共纳入了4223例患者,其中154例患者接受了EGFR突变检测,EGFR突变阳性率为29.9%(46/154),包括23例19del、21例L858R和其他少见突变。这些EGFR突变女性肺鳞癌患者使用EGFR-TKI治疗的中位无进展生存期(PFS)为8个月,显著优于接受化疗的3.2个月(P=0.024)。

此外,EGFR突变患者接受EGFR-TKI治疗的中位OS也优于未接受EGFR-TKI的患者(24.9 vs 13.9个月,P=0.020),接受EGFR-TKI治疗的客观缓解率(ORR)为44.7%。对于105例EGFR阴性患者,中位OS为18.6个月,与EGFR突变阳性人群的OS无差异(18.6 vs 22.8个月,P=0.377)。

研究提示,中国肺鳞癌女性患者的EGFR突变率并不低,且能够从EGFR-TKI治疗中得到明显获益。

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接受和未接受TKI治疗的PFS曲线图

3.EGFR-TKI治疗EGFR共突变具有一定疗效

一项回顾性研究分析了共突变在EGFR-TKI治疗EGFR突变患者中的预测价值和预后。该研究共纳入了102例EGFR突变晚期NSCLC患者,19del、L858R和EGFR少见/双突变的比例分别为62%、31%和7%,共突变占比为56%,以TP53最为多见(36%)。

其中,19del患者出现共突变的发生率高于L858R患者,为60.9% vs 40.6%,且共突变在年轻患者中更为常见(P=0.002)。共突变与非共突变患者接受EGFR-TKI治疗的中位PFS无显著性差异(9.93 vs 9.64个月,P=0.759),中位OS也无差异(28.7 vs 20.8个月,P=0.319)。无共突变患者的转移部位以骨转移和淋巴结转移为多见(P=0.006,P=0.027),两类人群进展后T790M突变率相似(P=0.72)。

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PFS和OS曲线图

4.多项研究显示,奥希替尼一线治疗EGFR阳性的疗效显著优于一代EGFR-TKI

一项系统性回顾分析纳入了5个研究(998例患者),分析奥希替尼vs一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效与安全性。结果显示,奥希替尼的疗效优于吉非替尼/厄洛替尼,且尽管奥希替尼药物暴露持续时间更长,其安全性良好。研究总结,奥希替尼应该作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗优选方案。

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五项研究的结果分析

5.奥希替尼一线治疗进展后肺内转移最多见,耐药机制逐步明朗

一项观察性、多中心研究纳入了82例使用奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的患者,以评估奥希替尼耐药后的进展模式和安全性。其中,32.9%的患者在确诊时已经发现脑转移。中位随访时间11.2个月。结果显示,ORR为68.3%,疾病控制率(DCR)为86.6%,中位PFS为22个月。

研究中共有34%(28例)的患者出现疾病进展,最常见的转移部位为肺部(67.9%),其次为骨(39.3%)和脑(25%)。孤立性进展患者占17.9%,寡转移患者占24.4%,其余为系统性进展。共有5例患者检测出可靶向治疗的耐药机制,包括MET扩增(3例)、MET扩增/EGFR扩增(1例)和HER2扩增(1例)。研究指出,奥希替尼一线治疗的疗效与安全性在真实世界中得到验证。

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奥希替尼耐药后的进展模式

6.奥希替尼可上调PD-L1表达,免疫治疗或是耐药解决方案

一项国内研究分析了奥希替尼治疗T790M突变NSCLC患者后对PD-L1表达水平的影响。该研究中,共有10例患者在奥希替尼治疗前后进行了可匹配的组织PD-L1表达免疫组化(IHC)检测。

结果显示,奥希替尼治疗后有50%患者从PD-L1<1%转化成PD-L1≥1%,有20%患者从PD-L1<20%转化成PD-L1≥20%。这意味着,奥希替尼治疗进展后患者整体的PD-L1表达水平得到提升,或有利于提升后续接受免疫治疗的疗效,可作为解决奥希替尼耐药的探索方向。

奥希替尼治疗前后的PD-L1表达变化

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7.“2+3”vs“3+X”研究已经开展,EGFR排兵布阵谜底即将揭晓

一项前瞻性、随机化、多中心的IV期研究分析了阿法替尼序贯奥希替尼vs奥希替尼一线治疗的疗效。这项研究已经在2020年9月启动,预计在2022年第二季度结束。研究结果有望为EGFR-TKI如何排兵布阵带来更直接的参考依据,值得期待。

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研究设计图

8.FASN抑制剂联合奥希替尼或可攻克EGFR-TKI耐药难关

脂肪酸和酶(FASN)过表达和过度活化与肿瘤侵袭性和治疗耐药有关。一项临床前研究分析了新型FASN抑制剂AZ12756122联合奥希替尼对吉非替尼/奥希替尼耐药EGFR突变NSCLC模型中EGFR/STAT3和HER2/AKT/MAPK通路的作用。

结果显示,两者联用具有协同效应,模型中FASN的mRNA和蛋白表达无变化;虽然EGFR/STAT3的mRNA水平有提升,但它们的蛋白表达无变化。单一和联合治疗都降低了EGFR和HER2的磷酸化水平;联合治疗降低了AKT、MAPK和PRAS40的磷酸化水平。临床前研究提示,FASN抑制剂+奥希替尼可以有效克服EGFR-TKI耐药,值得进一步进行临床研究来证实。

9.奥希替尼进展后,三种临床常用方案孰优孰劣?

一项回顾性研究分析了化疗+免疫治疗或化疗+贝伐珠单抗对比化疗治疗奥希替尼耐药EGFR突变肺癌患者的疗效。该研究共纳入了75例患者。结果显示,化疗+免疫、化疗+贝伐珠单抗与化疗组的中位治疗持续时间(DOT)并没有统计学差异,为5.2 vs 5.8 vs 3.9个月。三组在中位OS上也没有展现出差异,为10.9 vs 13.9 vs 10.6个月。

三种治疗方案的疗效结果

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二、EGFR罕见突变

1.EGFR-TKI治疗罕见突变也见疗效,20ins效果欠佳

一项真实世界非干预性队列研究分析了EGFR-TKI治疗EGFR罕见突变晚期NSCLC的疗效。该研究共纳入了246例患者,其中106例接受一代EGFR-TKI治疗,132例接受二代EGFR-TKI阿法替尼治疗,7例接受三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。

总人群中,亚洲患者占83.7%,有56.9%患者既往接受过至少一线治疗;72.8%患者有“较常见”的罕见突变(G719X/S768I/L861Q),11.8%患者为20外显子插入突变(20ins)。结果显示,总人群的中位OS为24.4个月,ORR为43.4%,中位DOR为10个月。

一代EGFR-TKI与阿法替尼治疗的中位OS无差异(24.2 vs 24.5个月)。不同类型的EGFR罕见突变患者,疗效也有差异,其中以20ins疗效较差(ORR为17.4%)。

不同类型EGFR罕见突变的疗效

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2.EGFR20ins突变的发生率为6%-7.6%

一项真实世界研究分析了EGFR20ins的发生率。该研究从三个不同的二代测序(NGS)数据库中进行分析,包括美国GENIE、FoundationInsights和GuardantINFORM,病例数为12497、56382和40763。结果显示,三个数据库中EGFR20ins的发生率为7.6%、7.6%和6.0%,其中最常见的20ins区域为近环区,又以AA 770插入最多见。

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EGFR20ins的发生率

三、其他靶点(ALK/ROS1/MET)

1.阿来替尼治疗颅内转移疗效可观,对二代ALK-TKI经治患者也有一定疗效

一项中国研究分析了六家医院中65例ALK阳性患者使用阿来替尼治疗的疗效。研究共分为三个队列:队列一,既往未接受过ALK-TKI治疗;队列二,克唑替尼治疗后出现颅内进展(可伴有颅外进展);队列三,二代ALK-TKI(塞瑞替尼、CT707、WX-0593)治疗后仅出现颅内进展。

结果显示,队列一、队列二和队列三的患者使用阿来替尼治疗的颅内ORR分别为55%、53%和38.5%。对于有颅内靶病灶的患者,ORR为82%、76.5%和43%,颅内病灶最大缩小的均值为56%、57.3%和42%。三个队列中,出现中枢神经系统(CNS)相关症状明显缓解的患者比例为75%、78.6%和83.3%。

在整体疗效(包括颅内和颅外)上,ORR为70%、53.1%和30.8%。该研究显示,阿来替尼在真实世界应用中可以显著缩小颅内转移灶并相关缓解症状,且对于既往二代ALK-TKI经治患者同样展现出一定疗效。

阿来替尼治疗的颅内疗效

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2.克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC,中位PFS达26.1个月

一项回顾性研究分析了21例ROS1阳性晚期NSCLC患者使用克唑替尼的疗效。这些患者中,有33%既往接受过化疗,33%既往接受过放疗。结果显示,ORR为55.6%,DCR为83.4%,中位PFS为26.1个月,中位OS为35.2个月。研究显示,克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC的疗效可观,且肺部手术史和无肝转移或是良性预测指标。

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OS曲线图

3.Tepotinib治疗MET14外显子跳跃突变,PFS达8.9个月

VISION II期研究纳入了MET通路异常的患者,旨在评估MET抑制剂tepotinib的疗效。本次大会公布了队列A(MET14外显子跳跃突变人群)的疗效数据。在152例患者中,tepotinib治疗的ORR达到44.7%,其中初治和经治患者的ORR相似(均为44.9%)。

总人群的中位DOR为11.1个月,初治和经治人群的数据相似(10.8个月和11.1个月);中位PFS为8.9个月(初治8.5个月,经治10.9个月)。颅内转移患者的ORR为47.8%,中位DOR为9.5个月,中位PFS为9.5个月。

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PFS曲线图

4.剑指KRAS突变,MRTX849后线治疗的ORR达45%

KRYSTAL-1研究分析了KRAS G12C选择性抑制剂Adagrasib(MRTX849)后线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC和结直肠癌患者的疗效与安全性。本次大会公布了NSCLC组的结果,入组的NSCLC患者大部分(92%)既往都接受过PD-1/PD-L1单抗免疫治疗,既往中位治疗线数为2。

结果显示,51例可评估疗效患者的ORR为45%,DCR为96%,中位DOR为8.2个月。对于STK11/KRAS共突变患者,ORR达到64%。初步的生物标志物探索显示,在STK11共突变患者中,MRTX849治疗后可下调KRAS/MAPK通路,增加免疫转录物。该药治疗KRAS G12C突变NSCLC展现出令人满意的初步疗效,未来更多研究值得期待。

MRTX849治疗KRAS G12C突变的疗效

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5.奥拉帕利维持维持治疗铂敏感NSCLC,有待进一步研究

PIPSeN II期研究纳入了未接受过化疗的EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者,在含铂化疗4-6周期达到部分缓解或完全缓解后,随机接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗至疾病进展。该研究共纳入了180例患者,最终33例进入奥拉帕利组,27例进入安慰剂组。

结果显示,奥拉帕利与安慰剂维持治疗的中位PFS无统计学差异(2.3 vs 2.1个月,P=0.68),中位OS同样无差异(9.5 vs 14.1个月,P=0.44)。该研究未能取得阳性结果,因此,未来还需要更多转化治疗研究来筛选出对PARP抑制剂维持治疗敏感的NSCLC人群。

审稿专家

2021ELCC完美落幕,肺癌靶向治疗迎爆发式新进展

苏春霞教授

  • 副主任医师、副教授、博士生导师

  • 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科副主任

  • 同济大学附属上海市肺科医院内科教研室副主任

  • 中国肿瘤临床学会CSCO患教专委会副主委

  • 中国肿瘤临床学会CSCO转化专委会副秘书长

  • 中国肿瘤临床学会CSCO免疫治疗专委会常委

  • 北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会副主委

  • 《中国肿瘤临床学会CSCO 免疫检查点抑制剂临床应用指南》执笔专家

  • 《中国肿瘤临床学会CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》执笔专家

2021ELCC完美落幕,肺癌靶向治疗迎爆发式新进展

周斐

  • 医学博士,上海市肺科医院肿瘤科主治医师

  • 中国初级保健基金业肺癌专业委员会秘书

  • 上海市青年科技英才“扬帆计划”

  • 上海市“医苑新星”青年医学人才培养计

    目前主要从事肺癌精准治疗、肺癌靶向/免疫治疗全程管理及治疗策略优化,擅长CT引导下经皮肺穿刺、射频消融及EBUS等操作。目前作为项目负责人主持国家自然科学基金青年项目等项目4项;近5年累计发表SCI论文50余篇,其中第一或通讯作者发表SCI论文30余篇,包括J Thorac Oncol, J Immunother Cancer, Cell Mol Immunol, Euro J Cancer等杂志。

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