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晚期非小细胞肺癌一线治疗可能会选择阿替利珠单抗

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*仅供医学专业人士阅读参考

IMpower110研究数据再更新!韩宝惠教授为您解读!

PD-1/L1抑制剂已经改写了非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的格局,其中PD-L1抑制剂阿替利珠单抗凭借IMpower110研究的成功,美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达(TC≥50% 或IC≥10%)转移性NSCLC患者[1]。该适应症有望在中国上市,为我国PD-L1高表达NSCLC患者的治疗提供新选择。

“医学界”诚邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授围绕IMpower110研究对阿替利珠单抗一线治疗的表现进行研究解读,并传授免疫治疗在中国人群的临床实践经验。

阿替利珠单抗

革新NSCLC一线免疫治疗格局

国内外已有多种PD-1/L1抑制剂获批一线治疗适应症,但多数药物获批的适应症是联合化疗使用,仅有阿替利珠单抗、帕博利珠单抗和Cemiplimab三种药物获批单药治疗PD-L1高表达患者,其中,阿替利珠单抗是目前唯一PD-L1抑制剂。阿替利珠单抗“单挑”肺癌一线治疗的成功,体现了药物本身的卓越实力,更是打破了既往NSCLC一线免疫单药治疗仅有PD-1抑制剂的格局,为广大临床医生和患者提供又一强而有力的选择。

阿替利珠单抗获批PD-L1高表达NSCLC患者单药一线治疗适应症是基于IMpower110研究的显著优势获益。IMpower110研究是一项全球多中心、随机对照、III期临床试验,对比阿替利珠单抗和标准含铂双药化疗一线治疗的疗效和安全性,2019欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布研究主要分析结果,在PD-L1高表达(TC3/IC3-WT)患者中,阿替利珠单抗组与化疗组中位总生存期(OS)分别为20.2个月和13.1个月(HR=0.59,95%CI:0.40-0.89,P=0.0106),延长7.1个月,降低患者死亡风险41%(图1)[2]

韩宝惠教授:阿替利珠单抗有望成为晚期非小细胞肺癌一线治疗新选择

图1.IMpower110研究中PD-L1高表达人群OS数据

2020世界肺癌大会(WCLC)上IMpower110研究相关数据进行了再更新。在PD-L1高表达人群中,阿替利珠单抗组与化疗组中位无进展生存期(PFS)分别为8.2个月和5.0个月(HR=0.59,95%CI:0.43-0.81),客观缓解率(ORR)分别为40.2%和28.6%,中位缓解持续时间(DoR)分别为38.9个月和8.3个月(图2)[3],超长DoR体现了免疫治疗的长拖尾特点。

韩宝惠教授:阿替利珠单抗有望成为晚期非小细胞肺癌一线治疗新选择

图2.IMpower110研究PFS以及经确认的ORR和DoR结果

韩宝惠教授谈到:“阿替利珠单抗不同于以往的PD-1抑制剂,它是目前FDA唯一批准单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC患者的PD-L1抑制剂。从整体数据来看,不管是主要研究终点OS还是PFS、DoR以及短期疗效指标ORR等都得到了有显著意义的改善,这也体现了阿替利珠单抗能够把短期获益转化成长期的生存获益,是一种能使患者持续长久获益的免疫治疗策略。

我认为假若阿替利珠单抗获批NSCLC一线治疗,对于临床医生来说,我们手中的‘武器’又多了一项,也将给临床用药选择增添新选项。”

阿替利珠单抗单药在晚期NSCLC一线治疗取得卓越表现,并将患者OS延长至接近2年,同时一旦达到缓解后,缓解持续时间超3年,有望成为PD-L1高表达NSCLC患者标准治疗之一。

独特机制,

PD-L1抑制剂安全性优势显现

肺癌化疗药物的副作用会影响患者生活质量,在肺癌诊疗飞速发展的今天,患者不仅需要延长生存期,更需要高质量的生存。且部分患者存在无法耐受化疗的问题,因此免疫单药治疗对顾虑化疗副作用和不能耐受化疗的患者可能更友好。

但同为免疫检查点抑制剂(ICIs),PD-1抑制剂以及PD-L1抑制剂所引起的不良反应却有所不同,造成这种差异的本质则在于作用位点以及机制。PD-1抑制剂在阻断PD-1与PD-L1结合的同时,也会阻断PD-1与免疫细胞表面的PD-L2结合。

与此不同,PD-L1抑制剂能够保留PD-L2通路,保持更强的自身免疫调节功能,降低免疫相关不良反应(如免疫相关性肺炎)的发生。多项Meta分析均显示,PD-L1抑制剂不良反应发生率低于PD-1抑制剂,尤以间质性肺炎差异更为明显[4]

作用机制为PD-L1抑制剂更具优势地位的安全性奠定基础,各类循证医学数据也证实了PD-L1抑制剂的良好安全性。从IMpower110研究报告的安全性数据来看,阿替利珠单抗组3-4级治疗相关不良事件(AE:14.3% vs 44.9%)、严重治疗相关AE(9.4% vs 15.6%)和因AE停药(7.3% vs 17.1%)患者比例都较化疗组更低[3](表1)。

阿替利珠单抗单药治疗的安全性特征与既往分析结果和所有适应症的既往经验一致,未观察到新的或非预期安全性信号,提示阿替利珠单抗单药治疗能够保障患者良好的生活质量。

表1.IMpower110研究安全性数据总结

韩宝惠教授:阿替利珠单抗有望成为晚期非小细胞肺癌一线治疗新选择

韩宝惠教授补充道:“临床医生以及患者在药物疗效相似的情况下,安全性可能就会成为更为关注的要点,因此提高安全性还能够提高患者的依从性,保证足量、足程用药并保障疗效和生活质量。”

单药和联合方案齐头并进,

更需精准筛选人群

NSCLC一线治疗中免疫单药和联合治疗呈现百家争鸣的格局。临床实践中该如何为患者选择最恰当的治疗方案使患者受益最大化?如何权衡单药或联合治疗疗效和安全性上的利与弊?都是值得临床医生思考的问题。

韩宝惠教授说到:“具体治疗决策的考虑点仍在于患者的个体情况——比如不能耐受化疗、年轻、身体状况良好、肿瘤负荷轻的NSCLC患者,可以规避联合治疗叠加的毒副作用从而选择免疫单药治疗;如果是疾病进展至晚期、肿瘤负荷大的重症患者,免疫联合治疗则是更优的选择。”

而对于联合治疗,除了免疫联合化疗以外,仍有多种选择空间。WJOG@Be研究提示,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的“去化疗”方案一线治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC患者,ORR达到64.1%,1年PFS率为54.9%[5],“去化疗”的同时保证了疾病的有效缓解。

韩宝惠教授:阿替利珠单抗有望成为晚期非小细胞肺癌一线治疗新选择

图3.WJOG@Be研究ORR达到64.1%

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图4.WJOG@Be研究PFS结果

对部分存在预后不良因素,如基线有肝转移、存在EGFR/ALK突变且TKI治疗后进展的患者,可尝试IMpower150四药联合模式提高疗效。IMpower150研究亚组分析显示,四药联合组基线有肝转移、存在EGFR突变患者的ORR分别为60.8%和70.6%,且四药联合模式较三药联合(BCP)有OS、PFS、DoR获益[6]

韩宝惠教授谈到:“对于PD-L1高表达人群的治疗,临床医生既可以选择单药也可以选择联合治疗。除了既往免疫与化疗的联合,免疫联合抗血管生成治疗也是一种潜在的有力选择,抗血管药物能够从机制上改善肿瘤微环境,从而得到1+1>2的更佳疗效。”

未来挑战,

制定个体化治疗策略

PD-1/PD-L1抑制剂的出现已经彻底颠覆了PD-L1阳性NSCLC患者的治疗格局,但随着研究对生物学本质的探索以及循证医学证据的不断积累,免疫治疗的未来仍是机遇与挑战并存。免疫治疗单药获益人群有限,如何在扩大获益人群的同时,规避可能发生严重免疫相关不良反应的风险?免疫治疗联合方案潜力无限,但不同联合方案对应人群如何?仍值得进一步探索。

韩宝惠教授强调:“不管是免疫单药还是联合治疗都要更加精准,免疫单药虽然治疗负担轻,但惠及的更多是PD-L1高表达人群,这部分患者在所有NSCLC患者中只占30%,如何进一步扩大获益人群就成了临床医生亟待解决的问题。如果采用联合治疗,不同联合方案哪种最佳?应该对应哪些人群?仍需要更多循证医学证据的不断积累。

此外,除了精准筛选能够从免疫治疗获益的PD-L1高表达患者,也需要预测容易发生免疫相关不良事件的人群。因此,精准筛选就是要找出疗效好的患者以及‘不适合’的患者。”

相信随着相关研究的不断推进,免疫治疗必定能为晚期NSCLC诊疗带来更多新选择,缔造肺癌诊疗的新高度。

专家简介

韩宝惠教授:阿替利珠单抗有望成为晚期非小细胞肺癌一线治疗新选择

韩宝惠教授

  • 中华肺癌学院执行主席

  • 上海市领军人才、优秀学科带头人

  • 上海市胸科医院 呼吸内科主任

  • 上海市胸部肿瘤研究所 副所长

  • 上海第二医科大学博士及博士后导师

  • 上海市胸科医院药物临床研究机构主任

  • CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委

  • CSCO肿瘤NSCLC专业委员会 副主委

  • 中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心执行委员

  • 中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委

参考文献:

[1].FDA approves atezolizumab for first-line treatment of metastatic NSCLC with high PD-L1 expression. Retrieved May 18, 2020, from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-first-line-treatment-metastatic-nsclc-high-pd-l1-expression.

[2].Spigel DR,Marinis FD,Giaccone G,et al. IMpower110: Interim OS Analysis of a Phase Ⅲ Study of Atezolizumab (atezo) vs Platinum-Based Chemotherapy (chemo) as 1L Treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract LBA78.

[3].Roy S. Herbst. et, al. WCLC 2020. Abstract. No. FP13.03

[4].Huang YF, Xie WJ, Fan HY, Du J. Comparative Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors for Cancer Patients: Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2019;9:972. Published 2019 Oct 1. doi:10.3389/fonc.2019.00972

[5].Seto T, Nosaki K, Shimokawa M, et al. LBA55 WJOG @Be study: A phase II study of atezolizumab (atez) with bevacizumab (bev) for non-squamous (sq) non-small cell lung cancer (NSCLC) with high PD-L1 expression [J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S1185-S1186.

[6].Reck M, Mok T S K, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2019, 7(5): 387-401.

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