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怎样选择EGFR-TKI靶向治疗?来看看这张治疗毒性谱

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*供医学专业人士阅读参考

我国学者绘制EGFR-TKI毒性谱,助力个体治疗选择。

近日,广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心何建行教授、梁文华教授

为共同通讯作者,在Critical Reviews in Oncology/Hematology(IF=5.83)杂志上发表题为Toxicity profile of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for patients with lung cancer: A systematic review and network meta-analysis的文章,系统总结出表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗肺癌的毒性情况,从每一种EGFR-TKI的系统不良事件及具体不良事件出发,绘制了一张用于指导临床实践的毒性谱。

EGFR-TKI靶向治疗如何选择?还需一张“毒性地图”

文章标题截图

十多年来,靶向药EGFR-TKI给肺癌的治疗带来了革命性的改变,目前已有包括一代的吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和埃克替尼(Icotinib),二代的阿法替尼(Afatinib)和达可替尼(Dacomitinib),以及三代的奥希替尼(Osimertinib)等在临床上使用。

清晰了解EGFR-TKI的毒性情况对于最大化发挥其疗效优势至关重要,特别是发展到当下,EGFR-TKI不仅是EGFR突变阳性晚期肺癌患者的标准治疗方案,更成为早期患者术后辅助治疗的新选择,而药物暴露时间增长,产生长远毒性累积的概率就会增加。同时,随着各类新药不断进入临床,患者的治疗背景也变得更加复杂,比如免疫治疗的使用,就涉及EGFR-TKI毒性放大的问题。

研究采集了40项II和III期随机对照试验的13,352名肺癌患者数据,利用网络荟萃分析的方法构建上述多种EGFR-TKI之间的两两比较,从而得出每一种EGFR-TKI相比其他EGFR-TKI的毒性是更强还是更弱的结果。

EGFR-TKI靶向治疗如何选择?还需一张“毒性地图”

网络结构图

主要评估的终点包括系统不良事件(任意级不良事件、三级或以上不良事件)和具体不良事件(共18种:皮疹、呕吐、厌食等),通过直接或间接比较来说明不同EFGR-TKI之间产生毒性的风险差异、严重程度差异及各自独特的倾向性。

结果显示,埃克替尼产生最少的任意级不良事件(其次是吉非替尼)以及三级或以上不良事件(其次是奥希替尼);每一种EGFR-TKI均具有其毒性的倾向性(相比其他EGFR-TKI)。

不同EGFR-TKI的毒性特性

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注:针对于某种EGFR-TKI所特有的毒性无法纳入药物间的比较,如奥希替尼所偏向的心脏毒性

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EGFR-TKI荟萃毒性谱

此项研究是目前针对EGFR-TKI靶向治疗肺癌时安全性最大、最综合的评估,通过研究间的横向对比,计算出准确的毒性高低关系,为肺癌的个体化靶向治疗提供了一项有力的安全性参考,很好地指导临床实践。

研究者观点

梁文华教授:2019年,我们团队在BMJ发表了一项网络荟萃分析,对比了不同EGFR-TKI以及治疗组合的一线疗效。但EGFR-TKI的精确选择,除了考虑疗效,还需要结合不同使用场景下TKI的毒性进行综合考量。因此,我们针对毒性进一步细化了分析,得出不同TKI的毒性特性。

据此,对于在一些新形势下出现的特定应用场景,可以做出个体化的选择:

1. 对于合并基础疾病的患者,应该选择对相应器官影响较小的药物,比如肝功能不全或具有肝脏基础疾病的患者,应避免肝毒性强的TKI。尤其近年来联合治疗(化疗、抗血管等)日趋普遍,毒性可能存在叠加放大,更需要谨慎。

2. 在术后辅助治疗中应用,通常持续用药时间长达2年以上,应尽可能避免一些具有累积损害的毒副作用,比如肝毒性、骨髓毒性等。

3. 即使对于EGFR突变患者,PD-1单抗等免疫治疗仍不可避免,也存在耐药后尝试,或者PD-1单抗后TKI再挑战的问题,甚至仍未被完全摒弃的EGFR-TKI联合PD-1单抗的探索,这些都亟需提防免疫激活状态下可能放大的致命性毒性(肺、肝等),从而做出相对安全的选择。

正确使用这张“毒性地图”,可以方便医师们在EGFR-TKI用药前与患者进行沟通解释,并提醒医师更多顾及患者的身体基础条件;在EGFR-TKI用药期间,可以更有方向性地对EGFR-TKI的毒性进行监测(如在更具倾向性的毒性上给予更多的关注),有利于早识别、早处理,这对于某些致命性毒性(如间质性肺炎)尤为重要;当毒性发生后,尤其是针对性干预无效,需要换另一种EGFR-TKI时,选择该毒性倾向最低的替代药物。此外,新上市的阿美替尼、伏美替尼等数据有待更新纳入。

主要研究者

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何建行

广州呼吸健康研究院院长,国家呼吸医学中心主任,呼吸疾病国家临床医学研究中心副主任,广州医科大学附属第一医院胸外科主任

国家重点实验室肺癌组学术带头人,国务院特殊津贴专家、中央保健委员、卫生部有突出贡献中青年专家,南粤百杰、中国十大口碑医师,美国及英国外科学院Fellow(FACS, FRCS),广东省医学会胸外科分会首届主任委员,J Thorac Dis执行主编,Ann Tranl Med主编。

中国微创伤胸外科的奠基人和指南制定者之一,于2009年实现了胸腔镜胸部肿瘤手术全范围覆盖;2011年开展自主呼吸麻醉下微创胸外科手术;在国内第一个提出并实现了无管胸外科手术,革命性地将部分胸外科手术进化为日间手术。

聚焦肺癌手术相关的临床、基础与转化研究,主刀包括心肺联合移植、肺移植、肺癌微创手术等各种胸外科手术超过10000例,在NEJM、Lancet、BMJ、Nat Med、JCO等国际顶尖期刊发表发表SCI论文334篇,总影响因子1500+,被引15000余次;主编英文专著8部、中文4部;获发明专利10项、实用新型专利等50项,其中国际发明专利3项;获国家科技进步二等奖1项、全国创新争先奖牌、省部级科技奖一等奖3项。

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梁文华

副主任医师、副教授、博导/博后合作导师

国自然优秀青年基金获得者,青年珠江学者,广东省杰出青年医学人才毕业于中山大学肿瘤防治中心,现就职于广州医科大学第一附属医院。主要从事肺癌的综合诊疗及转化研究,2012年至2020年间发表BMJ、J Clin Oncol、Lancet Oncol、NEJM、JAMA Intern Med、J Thorac Oncol等国际权威论文150余篇,20分以上9篇,累计总影响因子750分以上,总被引次数3000+,H指数27。

广东省胸部疾病学会秘书长及免疫治疗专委会主委,广东省医学会精准治疗分会副主委,呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长。CSCO青年委员,肺癌专委会、人工智能专委会委员,CSCO肺癌指南专家组成员。

ASCO Merit Award奖获得者,2018年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生,Transl Lung Cancer Res副主编(IF 5.1)。作为完成人之一获得国家科技进步二等奖、全国创新争先奖牌、2020年阿里青橙奖、“国之名医”青年新锐等。

EGFR-TKI靶向治疗如何选择?还需一张“毒性地图”

赵毅

广州医科大学2020级在读博士

哈佛医学院研究生医学教育HICR半年交流项目(2020-2021)

AME杂志社SCI论文稿件审稿人

广东省优秀学生、国家奖学金(研究生阶段)

共发表第一作者SCI论文6篇(影响因子共57.568),其中包括BMJ、Clin Microbiol Infec、Ann Thorac Surg等国际综合或专业领域顶尖期刊,探索IIIA-N2期肺癌最佳治疗模式的研究获国际权威同行评议网站F1000收录推荐;共一作者4篇(影响因子共40.214)。

– End –

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