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我国原研第三代EGFR-TKI术后辅助治疗临床研究启动

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4月17日(本周六),中国原研第三代EGFR-TKI类靶向药甲磺酸伏美替尼(艾弗沙®)用于EGFR突变阳性的II-IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者术后辅助治疗的临床研究(FORWARD)将正式启动。该研究计划纳入318例(中国人群)接受根治性切除伴或不伴辅助化疗的EGFR突变阳性II-IIIA 期NSCLC患者,按1:1随机分配接受伏美替尼(80mg/天/次)或安慰剂治疗,直到疾病复发、治疗终止或完成治疗;研究主要终点为无病生存期(DFS)。

中国FORWARD 丨 我国原研第三代EGFR-TKI术后辅助治疗关键注册III期临床研究启动

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今年3月27日,《柳叶刀·呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine,影响因子25.094)在线全文发表了伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC受试者的Ⅱb期临床研究(NCT03452592)结果:在220例入组IIb期研究的受试者中, 80mg伏美替尼的客观缓解率(ORR)达到74%,疾病控制率(DCR)高达94%,中位无进展生存期(PFS)9.6个月,中位总生存时间(OS)尚未达到。在合并中枢神经系统(CNS)转移的受试者中,CNS ORR达到66%,CNS DCR高达100%,中位CNS PFS为11.6个月1

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今年3月3日,甲磺酸伏美替尼(以下简称伏美替尼)获得我国国家药品监督管理局的批准,用于治疗既往经过EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

FORWARD研究是继2020年发布的全球III期注册临床研究ADAURA之后,又一个旨在探索第三代EGFR-TKI(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂)类药物作为辅助治疗用于EGFR突变(外显子19缺失或外显子21L858R置换突变)、完全切除术(R0切除)后的II-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性的关键注册III期临床研究。与ADAURA研究不同的是,FORWARD研究仅纳入中国患者。

术后辅助是潮流 “三代”后浪推前浪

ADAURA研究当属2020年肺癌治疗领域最具突破性意义的重磅临床研究。ADAURA 研究是一项全球性的 III 期、双盲、随机对照临床研究,其结果首次于2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会报道,并随后刊登于新英格兰医学杂志。研究结果显示,第三代EGFR-TKI与安慰剂组相比,显著延长II-IIIA期患者的中位DFS(未达到 vs 19.6个月,P<0.001),降低了83%的疾病复发或死亡风险(HR=0.17,99% CI=0.11-0.26)2

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ADAURA研究达到主要研究终点:降低了83%的疾病复发或死亡风险2

另外一项针对中国患者人群的EGFR-TKI用于早期NSCLC术后辅助治疗的临床研究也同样引入注目。在今年1月举办的第21届世界肺癌大会上,我国原研的第一代EGFR-TKI靶向药埃克替尼用于II-IIIA期可手术中国NSCLC人群的术后辅助治疗的随机、开放标签III期临床研究(EVIDENCE)结果公布:3 第一代EGFR-TKI中位DFS达到46.95个月,显著优于对照组(辅助化疗)的22.11个月(HR=0.36,p<0.0001),疾病复发风险降低64%3

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EVIDENCE研究达到主要研究终点:降低了64%的疾病复发或死亡风险3

第三代EGFR-TKI已拥有全球、随机对照、双盲的III期临床研究(FLAURA)数据结果,证明其相比第一代EGFR-TKI(厄洛替尼/吉非替尼)治疗IV期NSCLC可带来更显著的总生存(OS)获益,中位OS延长6.7个月,死亡风险降低20%4。该研究结果已改写了各国肺癌诊疗指南,成为晚期EGFR突变阳性(19Del/21 L858R)NSCLC的一线标准治疗。

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FLAURA研究:三代EGFR-TKI 奥希替尼相比第一代EGFR-TKI带来显著的OS获益4

有效控制脑转移 肺癌治愈或长生存

第三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC所显示的在OS上的优势源于其生物化学作用机制与第一代EGFR-TKI所存在的差异。第三代EGFR-TKI不可逆与敏感突变(19Del/21 L858R)以及T790M突变的EGFR结合,因此抑制EGFR时间可更长;而且第三代EGFR-TKI可穿透血脑屏障,因此对于伴随脑转移NSCLC人群显示出较高的肿瘤客观缓解率(ORR)。

在今年1月召开的世界肺癌大会上,伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I-II期剂量扩展研究(NCT03127449) 的CNS转移人群数据结果显示, 80mg伏美替尼的CNS客观缓解率(ORR)达到60.0%,而160mg 伏美替尼的CNS ORR达到84.6%, CNS 疾病控制率(DCR)100%,疗效具有临床意义5

WCLC公布的不同剂量组CNS转移患者疗效结果

(数据截止日期:2020-01-29)

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缩写:CNS, 中枢神经系统;cEFR,CNS可评估疗效集;cFAS,CNS全分析集;ORR,客观缓解率;DCR,疾病控制率;PFS,无进展生存期 ; NR , 未达到

肺癌脑转移是临床常见而严重的病情,也是肺癌治疗失败的常见原因之一。在占所有肺癌85%的NSCLC中,晚期NSCLC患者的脑转移发生率为40%-50%,较其它恶性肿瘤更高,而且中位生存时间短6。一项针对中国1672例晚期肺癌患者的回顾性研究结果显示,在首诊NSCLC患者中,1/4患者初诊时即合并脑转移,而在治疗过程中约有30%-48%会发生脑转移,而且首选第一代EGFR-TKI患者发生脑转移的概率要显著高于使用化疗7

第三代EGFR-TKI对于CNS转移NSCLC所显示的疗效可能在降低早期患者术后复发也起到了关键作用。在ADAURA研究中,第三代EGFR-TKI辅助治疗组的中枢神经系统相关的复发或死亡风险降低82%2

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ADAURA研究:第三代EGFR-TKI降低82%中枢神经系统相关的复发或死亡风险2

牵头开展ADAURA研究的广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出,评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度:第一个维度是无疾病进展生存(PFS),即药物有效控制疾病进展的效果,第二个是药物的安全性,而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。对于肺癌长期生存,第三个维度可能是最重要的一个维度。

虽然第三代EGFR-TKI治疗早期和晚期EGFR敏感突变NSCLC已拥有高级别循证医学证据支持,但因为多数证据源于全球多中心临床研究,其对于亚洲和中国患者,以及EGFR L858R突变NSCLC治疗疗效仍存有一定的争议。

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FLAURA研究亚组OS分析4

除了FORWARD和EVIDENC这些针对中国NSCLC患者的临床研究之外,多个中国原研第三代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的III期注册临床研究也已在国内开展。相信第三代EGFR-TKI治疗中国早期和晚期NSCLC疗效和安全性的数据结果将在不久的未来诞生。

参考文献:

1.Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase Ⅱb, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0.

2.Yilong Wu, et al., Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer,N Engl J Med 2020; 383:1711-1723.

3.Zhou C, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR-mutant NSCLC (EVIDENCE): a randomized, open-label, phase 3 study. WCLC2020.

4.Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated

advanced NSCLC. N Engl J Med 2020; 382:41-50.

5.Y. Shi et al., CNS Efficacyof AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a PhaseI-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286.

6.Peters S, et al. The impact of brain metastasis on quality of life,resource utilization

and survival in patients withnon-small-cell lung cancer, Cancer Treatment Reviews. 2016;45:139 162.

7.Wang BX et al., Impacts of EGFR mutation and EGFR-TKIs on incidenceof brain metastases in advanced non-squamous NSCLC;Clinical Neurology and Neurosurgery 160 (2017) 96-100.

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