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王廷教授:多样的CDK4/6抑制剂给乳腺癌患者带来更多的好处

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*仅供医学专业人士阅读参考

阿贝西利针对HR+/HER2-乳腺癌早期新辅助、辅助以及晚期乳腺癌的治疗具有广阔应用前景。

CDK4/6抑制剂的问世标志着HR+/HER2−乳腺癌步入了精准靶向治疗时代,既往Monarch系列研究已经证实阿贝西利针对晚期乳腺癌患者具有显著获益。并基于Monarch plus研究的突破性成果,目前阿贝西利联合内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应证已经在中国获批上市。并且,在早期乳腺癌治疗领域,阿贝西利同样也有亮眼表现。据此,“医学界”特邀空军军医大学西京医院甲乳血管外科王廷教授就相关话题发表看法。

HR+/HER2-早期乳腺癌

的辅助内分泌治疗现状

我国早期乳腺癌发病年龄较西方国家早10-15年,发病高峰在45岁左右,大部分为绝经前患者。乳腺癌的治疗依赖于不同个体的分子亚型,而其中HR+患者约占乳腺癌总数的70%,内分泌治疗是重要治疗手段,并且卵巢功能抑制(OFS)是绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的重要选择[1,2]

王廷教授指出,绝经前HR+早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗,使用他莫昔芬(TAM)5~10年是标准方案。随着TEXT/SOFT等研究结果的发布,OFS的治疗地位愈加显著。对于年龄<35岁,且具有≥4个淋巴结转移的高危患者,推荐联合OFS治疗;

对于具有1-3个淋巴结转移、组织学3级等其他多个危险因素的中危患者,也可考虑联合OFS治疗。且根据目前的研究结果,建议OFS治疗时间为5年,而对于一些复发转移风险相对较低的患者,也可以治疗2~3年。

王廷教授指出,不同于HER2+和三阴性乳腺癌患者,HR+乳腺癌患者的复发时间较为延后,且存在术后2~3年和7年两大复发高峰,内分泌延长治疗可能更有助于降低患者的复发风险,并增加早期患者的治愈机会。

对于绝经前HR+早期乳腺癌患者,采用TAM标准治疗5年后如仍为绝经前状态,则继续采用TAM治疗5年是有效选择,尤其是存在高危风险的患者;而针对在治疗过程中转为绝经后的患者,可选择延长芳香化酶抑制剂(AI)治疗直至完成10年内分泌治疗。对于绝经后的患者,5年AI为标准治疗。

后续延长内分泌治疗需要根据患者的具体情况个体化处理,既要考虑肿瘤复发的高危因素,也要考虑患者的意愿及治疗的依从性。

最后王廷教授强调,在HR+/HER2-经过治疗的早期乳腺癌中约有30%的患者仍会出现复发转移[3]。在长期使用辅助内分泌治疗期间,对那些具有高风险临床和/或病理特征的患者一直期待着新的治疗方法来降低复发和远处转移风险。

CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌

辅助内分泌治疗中的进展

针对HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗,阿贝西利和哌柏西利都进行了相关研究,但是阿贝西利的MonarchE研究获得了阳性结果,而哌柏西利的PALLAS研究和PENELOPE-B研究均以失败告终。其中MonarchE研究是一项随机、开放标签的多中心III期临床研究,旨在评估CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。

2020年9月,MonarchE研究[4]的中期分析结果在2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和临床肿瘤学(JCO)杂志上同步揭晓。结果显示,阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗显著改善患者的无侵袭性疾病生存(IDFS),降低了25%的复发风险 (HR=0.747;p=0.0096)。治疗2年后组间差异为3.5%(92.2%vs.88.7%)。阿贝西利联合辅助内分泌治疗也改善了患者的无远处复发生存(DRFS),降低了28%的转移风险(HR=0.717)。

2020圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)首次公布了MonarchE研究[5]主要终点IDFS的最终分析结果,数据显示,中位随访时间为19.1个月,该研究预期主要终点事件例数为395例,IDFS有统计学和临床意义的获益,降低了28.7%的复发风险(HR=0.713;95%CI,0.583-0.871;P=0.00009)。治疗2年后组间差异为3.0%(92.3%vs.89.3%)。且研究中并未观察到新的安全性信号。

PALLAS研究[6]是与MonarchE研究设计相似的Ⅲ期临床研究,旨在探索哌柏西利联合辅助内分泌治疗的有效性和安全性,但是该研究的两次中期分析都没有得到阳性结果。其中在第二次中期分析(中位随访23.7个月)时,哌柏西利联合内分泌治疗组和内分泌治疗组的3年IDFS(88.2%vs.88.5%,HR=0.93,P=0.51)和DRFS(89.3%vs. 90.7%,HR=1.0)均没有显著差异。

亚组分析也未见哌柏西利联合内分泌治疗能为患者带来生存获益。且数据分析时总生存期(OS)数据尚未成熟。PENELOPE-B研究[7]是另一项探索哌柏西利用于早期乳腺癌辅助内分泌治疗的Ⅲ期临床研究,纳入在接受含紫杉类的新辅助化疗后未获得病理完全缓解(pCR),且有复发高风险的HR+/HER2-乳腺癌患者。

截止2020年9月25日,中位随访42.8个月,患者在内分泌治疗中增加1年的哌柏西利并没有改善IDFS(81.2%vs.77.7%)。基于这两个研究结果,哌柏西利联合内分泌治疗并不推荐用于HR+/HER2-早期乳腺癌患者的辅助治疗。

王廷教授进一步分析了3个研究结果不同的原因可能在于:

①药物效能可能不同,Monarch1研究[8]表明阿贝西利是目前唯一在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗中,单药就能获得阳性结果的CDK4/6抑制剂,该研究入组患者中90.2%伴有内脏转移,其中70.5%伴有肝转移,在这类肿瘤负荷重,且经过多线治疗的患者中,仅仅阿贝西利单药就获得了19.7%的客观缓解率(ORR)和42.4%的临床获益率(CBR),且中位无进展生存期(PFS)长达6个月,中位OS长达17.7个月。

②入组人群风险度不同,MonarchE研究中,入组患者100%具有≥4个淋巴结或1-3个淋巴结伴至少一个高危因素,如肿瘤大小≥5cm、病理分级为3级、Ki67≥20%;而PALLAS研究中,入组患者58.7%具有≥4个淋巴结或者1-3个淋巴结且疾病分期为T3/T4,病理分级为3级;PENELOPE-B研究设计不同于前两者,对高危定义也有所不同,入组高危患者必须满足CPS-EG评分≥3或2且ypN +(94.6%患者为ypN+;G3占47.4%;Ki-67>15%占27.7%;54.7%的患者CPS-EG评分为3分的危险状态)。

③副作用管理难易程度不同,MonarchE研究中阿贝西利的主要不良反应为腹泻,但3-4级腹泻仅7.6%,且临床管控较容易,因此,MonarchE研究中患者依从性较高,阿贝西利的停药率仅为16.6%;而PALLAS研究中哌柏西利的停药率非常高,高达42%,主要在于其血液学毒性较大,其中3-4级血液学毒性高达66%,且PENELOPE-B研究中哌柏西利的不良反应也是以血液学毒性为主,临床相对难以控制。

④在给药方式上,MonarchE研究采用连续用药2年,而PALLAS研究(用药2年)及PENELOPE-B研究(用药1年)中哌柏西利为用药21天停7天的模式。综合这些方面的差异,可能造成了阿贝西利和哌柏西利临床结局的截然不同。

另外,除了阿贝西利和哌柏西利,另一个CDK4/6抑制剂Ribociclib也正在开展辅助内分泌治疗的相关研究。NATALEE研究[9]设计与MonarchE研究和PALLAS研究类似,旨在评估Ribociclib联合内分泌治疗作为辅助治疗的疗效和安全性。不同的是,Ribociclib治疗时间为3年,相较其它两个CDK4/6抑制剂2年的强度更高,后续NATALEE研究结果也值得期待。

阿贝西利在晚期乳腺癌中,疗效和安全性俱佳

王廷教授指出,早期乳腺癌患者中,30%可发展为晚期。且相比早期乳腺癌,CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的研究数据更为丰富。且基于MONARCH plus这项关键临床研究[10]的有效性和安全性数据,阿贝西利在中国顺利获批上市。

该研究以解放军总医院的江泽飞教授和复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授作为主要研究者,由来自中国、印度、巴西、南非的45个中心共同参与,其中包括28个中国的研究中心,共纳入80%的中国患者。

研究将患者分为内分泌敏感/未经治人群和内分泌耐药人群两个队列,最终结果表明,队列A中阿贝西利+非甾体芳香化酶抑制剂(NSAIs)具有统计学及临床意义上的PFS改善(未达到vs.14.73个月;HR=0.499; 95%CI, 0.346-0.719; p=0.0001)。队列B中阿贝西利+氟维司群也能显著延长中位PFS(11.47个月vs.5.59个月;HR=0.376; 95%CI, 0.240-0.588; P<0.0001)。

两个队列中,预定义的亚组之间阿贝西利的获益总体上一致。王廷教授强调正是基于该研究的突破性成果,使得中国的监管部门能够第一时间快速地批准阿贝西利用于晚期乳腺癌,既可以用于未经治疗的患者,也可用于内分泌治疗失败的患者。未来希望阿贝西利能给更多中国乳腺癌患者带来生存机会。

王廷教授还指出,目前,随着CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的应用愈加广泛,其用药安全性已成为关注热点。与早期乳腺癌研究中的安全性报道类似,阿贝西利的主要不良反应为腹泻,总体发生率为80%左右,3-4级腹泻发生率较低,其中MONARCH plus研究中两个队列的3-4级腹泻发生率分别仅为3.9%和1.9%;

哌柏西利的主要不良反应为血液学毒性,中性粒细胞减少的发生率高达80%左右,并且3-4级发生率高达65%左右;Ribociclib的中性粒细胞减少发生率也高达70%左右,3-4级发生率在60%左右,并且除了腹泻之外,还会出现特征性的不良反应–QT间期延长[11-17]

因此,在其使用过程中,需要着重关注心脏毒性。总体而言,不管是针对早期还是晚期乳腺癌患者,阿贝西利都表现出相比另外两种CDK4/6抑制剂更高的安全性。究其原因,主要在于三种CDK4/6抑制剂针对CDK4(能参与乳腺以及乳腺肿瘤形成)和CDK6(能促进造血干细胞的增殖)抑制能力的不同,阿贝西利对CDK4具有更高的选择性抑制作用,能有效抑制乳腺癌肿瘤的形成,而哌柏西利和Ribociclib则针对CDK6的抑制作用更强,因此,在不良反应谱上存在很大区隔。

阿贝西利在中国乳腺癌治疗领域的应用潜力巨大

王廷教授表示,目前阿贝西利已经获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌,基于MonarchE研究成果,也期待阿贝西利能早日获批早期乳腺癌辅助治疗的适应证,为更多高危乳腺癌患者带来福音。

并且除了辅助治疗,阿贝利西在新辅助治疗领域也有相关探索,neoMONARCH研究[18]是新辅助治疗中开展为数不多的CDK4/6抑制剂联合AI治疗的一项随机、对照、Ⅱ期临床研究,入组223例患者按1:1:1随机分为阿贝西利+阿那曲唑、阿贝西利、阿那曲唑治疗组,主要终点为Ki67,次要终点为临床反应率。

结果显示,阿贝西利+阿那曲唑组Ki67水平下降最明显(92.86%,P<0.001),临床反应率的获益也最大(67.8%,P<0.001),而阿贝西利单药相比阿那曲唑单药组,上述两个指标也有统计学差异,说明阿贝西利新辅助治疗可显著降低Ki67水平。提示对于绝经后早期乳腺癌新辅助内分泌治疗加用CDK4/6抑制剂也许会是一个更好的选择,但目前仍需更多的临床证据来支持和证实。

专家简介

王廷教授:后来居上,不一样的CDK4/6抑制剂将造福更多中国乳腺癌患者

王廷 博士

空军军医大学西京医院甲乳血管外科

副教授、副主任医师、硕士导师

美国M.D.Anderson癌症中心访问学者

中国医药教育协会乳腺癌专业委员会常委

北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

陕西省生物医学工程学会理事

陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中华实验外科杂志编委

中华乳腺病杂志编委

参考文献:

[1]Lei F, Kathrin S W, Jun J L, et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol, 2014, 15: 279 289.

[2]江泽飞,王晓迪.乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考[J].中华外科杂志,2015,53(12):895-900.

[3]https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/verzenior-abemaciclib-significantly-reduced-risk-cancer

[4]Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):3987-3998.

[5]O’Shaughnessy JA, Johnston S, Nadia Harbeck N, et al. Primary outcome analysis of invasive disease-free survival for monarchE: abemaciclib combined with adjuvant endocrine therapy for high risk early breast cancer. 2020 SABCS.Abstract GS1-01.

[6]Mayer EL, Gnant MI, DeMichele A, et al. PALLAS: A randomized phase III trial of adjuvant palbociclib with endocrine therapy versus endocrine therapy alone for HR+/HER2- early breast cancer. 2020 ESMO.Abstract LBA12.

[7]Loibl S, Marme F, Martin M, et al. Phase III study of palbociclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with hormone-receptor-positive (HR+), HER2-negative primary breast cancerand with high relapse risk after neoadjuvant chemotherapy (NACT): First results from PENELOPE-B. 2020 SABCS.Abstract GS1-02.

[8]Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017 Sep 1;23(17):5218-5224.

[9]Slamon DJ, Fasching PA, Patel R, et al. NATALEE: Phase III study of ribociclib (RIBO) + endocrine therapy (ET) as adjuvant treatment in hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) early breast cancer (EBC). 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS597 Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl.

[10]Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439.

[11]Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Sep 29;6(1):116–24.

[12]Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646.

[13]Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.

[14]Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936.

[15]Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.

[16]Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):307-316.

[17]Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):514-524.

[18]Martin M, Hurvitz SA, Chan D, et al. Final results of NeoMONARCH: A phase 2 neoadjuvant study of abemaciclib in postmenopausal women with hormone receptor positive (HR+), HER2 negative breast cancer (BC). 2017 SABCS. Abstract PD5-01.

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