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晚期小肠腺癌有治没?他经过化疗联合免疫治疗后,获得长期缓解

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来源:南昌大学第一附属医院肿瘤科

病史简介

患者为男性, 64 岁,2019 年 06 月因腹胀 6 天、肛门停止排气排便 3 天在外院就诊,CT 检查提示空肠恶性肿瘤及双侧肾上腺占位。2019 年 06 月 25 日在首都医科大学附属北京世纪坛医院全麻行腹腔镜下小肠部分切除术,术后病理示:小肠低分化癌,淋巴结转移灶符合低分化腺癌。

(部分小肠及肿瘤)结节样肿瘤组织,瘤细胞圆形、卵圆形,胞浆红染,核重度异型,部分核偏位,核仁明显, 核分裂易见。呈实性片状排列,伴大片坏死,瘤组织累及黏膜下层、肌层及浆膜层,局部累及黏膜层;两端切缘未见肿瘤,可见脉管癌栓,未见神经侵犯;

肠周淋巴结转移性肿瘤(2/12),(肠系膜淋巴结)淋巴结未见转移性肿瘤(0/1);免疫组化结果:(B4)CK(+), VIM(+), CD117(-), CD34(-), Dog-1(-), SDHB(+), SMA(-), Desmin(-), S-100(-), SOX-10(-), HMB45(-), MelanA(-), Myoglobin( 部分 +), Ki-67(90%), P53( 个别阳性 ), PD-L1(SP142)(TC 70%, IC5%+), PD-1(UMAB199)(个别阳性), CD21(-)。

基因检测:KRAS, EP300, SMARCA4, KEAP1, GEN1, TGFBR2, WRN, SLX4, STK11 基因存在有意突变;MSI 状态:MSS;肿瘤突变负荷17.4mut/Mb。术后恢复可,现来我院继续治疗。个人史、既往史、家族史无特殊。2019 年 7 月 22 日术后复查 CT 可见双侧肾上腺转移,腹膜后淋巴结多发转移。

晚期小肠腺癌没得治?一例患者经化疗联合免疫治疗后疾病获得长期缓解

诊断

主要诊断:小肠腺癌,病理分期:pT3N1M1(IV 期),UICC 第 8 版分期。

一线方案选择

根据 NCCN 治疗指南及临床研究证据,在 2019 年 07 月 30 日至 2019 年 11 月 18 日给予患者 6 周期 Xelox 方案(奥沙利铂+卡培他滨)化疗。治疗 6 周期后患者出现 II 度奥沙利铂相关周围神经毒性,其他不良反应包括轻度食欲下降、乏力伴头晕。

疗效评估:一线 Xelox 方案化疗 2 周期后肾上腺肿瘤明显退缩,腹膜后淋巴结明显缩小,疗效评估(PR),一线方案治疗 6 周期后疗效评价(SD),肿瘤稍增大;一线治疗 4 周期后血 CA199 出现回升,6 周期治疗后 CA199 明显升高。

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肿瘤标记物:标记物在化疗前 2 周期明显降低,4 周期之后 CA199 回升明显。

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二线方案选择

患者经一线 Xelox 方案化疗 6 周期后,肿瘤体积对比基线缩小,但 6 周期评 估时,肿瘤较 4 周期评估时肾上腺肿块稍增大、标记物 CA199 升高且出现奥沙利 铂相关神经毒性;考虑到患者后期对 Xelox 方案耐受差,且获益有限,我们决定 更改后续治疗方案。

鉴于患者肿瘤突变负荷相对较高,且组织中肿瘤细胞 70%表 达 PD-L1。于 2019 年 12 月 10 日至 2020 年 05 月 19 日改行二线化疗联合免疫(伊 立替康+卡瑞丽珠单抗)治疗 6 周期。2020 年 06 月 12 日至 2021 年 02 月 26 日 予以 7 周期卡瑞丽珠单抗维持治疗。不良反应:治疗 4 周期后患者腹部、颜面部出现卡瑞利珠单抗相关反应性毛细血管增生。

疗效评价:二线化疗联合免疫(伊立替康+卡瑞丽珠单抗)治疗 4 周期后肾上腺及腹膜后病灶明显缩小,联合方案治疗 6 周期后疗效评价(PR),后续予以卡瑞丽珠单抗维持治疗,维持治疗期间肿瘤未出现增大,末次治疗后疗效评价 (PR)。目前患者二线治疗的 PFS 达到 14 个月。

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肿瘤标记物:化疗联合免疫治疗 2 周期后标记物显著下降,4 周期后标记物降至正常范围并维持至今。

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小结

小肠腺癌是一类罕见肿瘤,发病率低,由于缺乏典型的疾病症状,临床体检筛查容易漏诊。与其他胃肠道恶性 肿瘤(包括食道癌,胃癌,结肠癌和直肠癌)在同一时期内发病率下降的趋势相 反,目前小肠癌的发病率呈上升趋势,在 2006 年至 2015 年期间以每年 1.8%的 速度增长。

大多数 SAB 病例的肿瘤位于十二指肠(52%~57%),其次是空肠 (18%~29%)、回肠(10%~13%)以及小肠的不明部位(4%~14%)1。诊断为 SBA 的 患者中约有 32%患者已经出现远处转移。最常见的转移部位与其他胃肠道恶性 肿瘤一致,主要是腹膜腔和肝脏。

SAB 局限期术后的 5 年生存率相对较高(85%), 但 IV 期 SBA 患者的 5 年生存率仅为 42%。此外,手术治疗的局部 SBA 仍然具有 较高的复发率 2-3。

SBA 的治疗一直未有明确的诊疗指南,全身治疗模式参照化疗,在 2018 年 法国协作组首次推出了 SBA 共识 4,在 2019 年 NCCN 推出了小肠癌的指南,本中 心的一项关于晚期小肠癌一线化疗的临床研究结果也被 SBA NCCN 指南所引用, 我们采用改良 FOLFOX 方案治疗 33 例进展期 SBA,获得了接近 50%的有效应答率, 其中包括 1 例完全缓解 5。

本例患者诊断为小肠腺癌,IV 期,患者年龄超过 60 岁,三药联合方案化疗的预期耐受性较差。一线我们依照指南推荐予以 Xelox 方案化疗,并获得了较为显著的近期疗效,但疾病控制时间较短,且患者出现了 明显的奥沙利铂相关外周神经毒性,因而更换二线方案进行治疗。

早年的一些研究提示 SBA 的分子特征与结直肠癌(CRC)类似,而与胃癌(GC) 不同。但 SBA 是在基因层面上还是有别于 CRC,近年(2014 ASCO Abstract No:3647) 研究通过全面基因组测序,发现 SBAs 不同于 CRC 的主要特点包括:第一,其 MSI 的发生率较高;第二,不同于 CRC 和 GC,SBA 主要表现为 HER2 和 EGFR 点突变, 而非扩增。

提示 SBA 可能从 ERBB 的小分子激酶抑制剂治疗中获益。另外,ZEBRA 研究是一项 SBA 接受单药免疫治疗的二期临床研究,研究观察了既往标准化疗后 进展的 SBA 患者接受单药帕博丽珠单抗(pembrolizumab)治疗的客观有效率, 值得注意的是,研究发现对于检测为 MSS 的 18 名 SBA 患者,帕博丽珠单抗的疾 病控制率高达 50%6。

该患者虽然 MSI 状态为 MSS,但在肿瘤细胞有较高的 PD-L1 表达,并有相对较高的肿瘤突变负荷。在接受含有 PD-1 单抗的二线方案治疗后 患者的疾病缓解时间超过了 1 年,提示小肠肿瘤可能存在对免疫治疗良好反应的 分子特征并区别于 CRC。我们相信免疫治疗将可能成为未来小肠癌重要的治疗手段之一。

参考文献

1.Li J, Saif MW. Small Bowel Adenocarcinoma. In: Saif MW, ed. Gastrointestinal Malignancies. New York, NY: Demos Medical Publishing, LLC; 2010:171-176.

2.Cancer Stat Facts: Small Intestine Cancer. 2019.

3.Dabaja BS, Suki D, Pro B, et al. Adenocarcinoma of the small bowel: presentation, prognostic factors, and outcome of 217 patients. Cancer 2004;101:518-526.

4.Locher C, Batumona B, Afchain P, et al. Small bowel adenocarcinoma: French intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatments and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO). Dig Liver Dis 2018;50:15-19.

5.Xiang XJ, Liu YW, Zhang L, et al. A phase II study of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in advanced smallbowel adenocarcinoma. Anticancer Drugs 2012;23:561-566.

6.Pedersen K, Foster N, Overman M, et al. ZEBRA: an ACCRU/IRCI multicenter phase 2 study of pembrolizumab in patients with advanced small bowel adenocarcinoma (SBA) [abstract]. Wold Congress on Gastrointestinal Cancer 2019; Abstract # O-007.

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