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廖宁教授分享HER2阳性乳腺癌临床研究最新进展

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2021全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)年会以“线上+线下”形式,于4月9日在北京顺利开幕。CSCO BC年会是国内乳腺癌领域最具影响力的学术盛会之一。会议期间,广东省人民医院廖宁教授分享了HER2阳性乳腺癌的关键临床研究进展。

廖宁教授:HER2阳性乳腺癌关键临床研究进展

纵观HER2阳性乳腺癌发展历程,共有12项关键临床研究,早期和晚期乳腺癌分别有5项和7项研究。这12项关键临床研究改变了HER2阳性乳腺癌的治疗策略。

廖宁教授:HER2阳性乳腺癌关键临床研究进展

图 HER2阳性乳腺癌关键性研究

廖宁教授:HER2阳性乳腺癌关键临床研究进展

图 HER2阳性乳腺癌的治疗策略

辅助/新辅助治疗关键临床研究

曲妥珠单抗辅助治疗显著改善预后

BIRG006研究显示,化疗中加入曲妥珠单抗辅助治疗的5年无病生存(DFS)率达到84%;NSABP B-31/NCCTG N9831研究显示,化疗中加入曲妥珠单抗辅助治疗的10年DFS率达到73.7%;HERA研究显示,曲妥珠单抗辅助治疗10年DFS率达到69%。此外,BCIRG 005/006、NOAH、Italian Registry、GeparQuattro、FinHer研究显示,HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗辅助治疗后,可达到与HER2阴性患者类似的总生存期(OS)。

新辅助治疗后未病理完全缓解(non-pCR)患者高复发风险

Techno、GeparQuinto GBG-44、NeoALTTO、NSABP-41、NeoSphere研究显示,新辅助治疗后,病理完全缓解(pCR)和non-pCR患者的3年DFS率分别为88% vs 73%;pCR和non-pCR患者的3年DFS率分别为90% vs 83%;pCR和non-pCR患者的3年无事件生存(EFS)率分别为86% vs 72%;pCR和non-pCR患者的5年无复发间隔(RFI)率分别为90% vs 81%;pCR和non-pCR患者的5年无进展生存(PFS)率分别为85% vs 76%。

新辅助化疗后non-pCR辅助强化治疗

KATHERINE研究探索了曲妥珠单抗+紫杉治疗后non-pCR的患者,接受T-DM1辅助治疗的疗效和安全性。结果显示,与曲妥珠单抗相比,T-DM1辅助治疗可使患者死亡风险下降50%(HR=0.50,P<0.001),3年无浸润性肿瘤复发生存(IDFS)率分别为88.3%和77.0%[1]

辅助治疗的优化

APHINITY研究旨在探索曲妥珠单抗+化疗±帕妥珠单抗用于HER2阳性可手术乳腺癌辅助治疗的疗效。6年随访结果显示,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗和安慰剂+曲妥珠单抗+化疗的6年IDFS率分别为90.6%和87.8%[2]

ExteNET研究探讨了1年曲妥珠单抗标准治疗序贯1年来那替尼(不可逆泛HER抑制剂)的疗效。结果显示,1年来那替尼治疗导致了适度但有意义的改善,5年IDFS的绝对获益为2.5%,来那替尼组和安慰剂组5年IDFS分别为90.2%和87.7%(HR=0.73,P=0.0083)。值得注意的是,HR+亚组的获益更多,5年IDFS分别为91.2%和86.8%(HR=0.60)。亚组分析显示,4个或以上淋巴结阳性患者从该方案中获益最大[3]

降阶梯治疗策略(去蒽环)

TRAIN-2研究是首项评估无蒽环化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗的Ⅲ期临床研究。结果显示,紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和蒽环类+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组均获得较高的pCR率。两组的3年EFS率无差异[4]

II期单臂APT研究纳入淋巴结阴性、肿物≤3cm的HER2阳性早期乳腺癌患者,接受紫杉醇+曲妥珠单抗治疗12周,随后接受1年曲妥珠单抗治疗。结果显示,7年DFS率为93.3%,7年RFI率为97.5%[5]

HER2阳性晚期乳腺癌的治疗

一线治疗的关键研究

CLEOPATRA研究是一项III期研究,旨在评估曲妥珠单抗+多西他赛±帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。8年随访结果显示,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的OS达到57.1个月,对照组为40.8个月;两组的8年OS率分别为37%和23%[6]这项研究奠定了曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的地位。

曲妥珠单抗优于TKI

LUX-Breast1、NEfERTI-T、NCIC CTG MA.31三项研究分别显示,曲妥珠单抗优于阿法替尼;曲妥珠单抗与来那替尼疗效相似,但来那替尼毒性增加;曲妥珠单抗优于拉帕替尼。这进一步巩固了曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗的一线治疗地位

二线治疗

徐兵河教授牵头开展的III期PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的疗效。其中期分析结果全文发表于The Lancet Oncology杂志。结果显示,由盲法独立中心(BICR)评估的两组中位PFS分别为12.5个月和6.8个月(HR=0.39,P<0.0001)[7]

III期EMILIA研究探索了T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨用于晚期二线治疗的疗效。结果显示,两组中位PFS分别为9.6个月和6.4个月(HR=0.65,P<0.001)[8]

HR阳性、HER2阳性乳腺癌:内分泌治疗+HER2靶向治疗

以下五项研究显示,内分泌治疗联合HER2靶向治疗可延长HR阳性、HER2阳性乳腺癌患者的PFS。这类患者并不需要长期接受化疗[9]

表 内分泌治疗+HER2靶向治疗相关研究进展

廖宁教授:HER2阳性乳腺癌关键临床研究进展

HER2阳性脑转移患者的治疗

III期NALA研究,旨在评估来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受≥2线HER2靶向治疗晚期乳腺癌的疗效。研究结果全文发表于JCO杂志,结果显示,两组的中位PFS分别为8.8个月和6.6个月(P= 0.0059),两组OS无显著差异[10]

HER2CLIMB研究评估了曲妥珠单抗+卡培他滨±图卡替尼用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。总体上,48%患者基线时有脑转移,图卡替尼组和安慰剂组的中位中枢神经系统(CNS)-PFS分别9.9个月和4.2个月(HR=0.32;P<0.0001)。脑转移患者中两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月 (HR=0.58,P = 0.005)。在活动性脑转移患者中,两组的中位CNS-PFS分别为9.5个月和4.1个月(HR=0.36,P<0.0001)[11]

HER2阳性乳腺癌正在进行482项研究

TKIs:Poziatinb,吡咯替尼

ADC:DS8201、SYD985、DHES0815A等

HER3:paritumab

PI3K抑制剂:apelisib

双特异性抗体

免疫检查点治疗:阿替利珠单抗、帕博利珠单抗

嵌合抗原受体:T细胞/巨噬细胞

CDK4/6抑制剂:palbociclib、abemaclib

19H6-Hu(伊尼妥单抗)

曲妥珠单抗的生物仿制药

帕妥珠单抗/曲妥珠单抗

疫苗

参考文献:

[1]VON MINCKWITZ G,et al.NEJM,2019.

[2]VON MINCKWITZ G,et al.NEJM.2017

[3]Chan A,et al.Lancet Oncol.2016 Mar.

[4]RAMSHORST M S V, VOORT A V D, WERKHOVEN E V, et al. Three-year follow-up of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2-blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): A randomized phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl):501-501.

[5]Tolaney,Sara M,et al. NEJM. 2015

[6]Swain SM, et al. Lancet Oncol.2020

[7]Xu B,et al.Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb 11:S1470-2045(20)30702-6. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30702-6. Epub ahead of print. PMID: 33581774.

[8]Verma S et al.NEJM.2012

[9]Werutsky,et al.Transl Cancer Res 2018;April

[10]Saura C,et al.JCO.2020 Sep 20.[11]2020 ASCO.1005-oralTucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with previously treated HER2+ metastatic breast cancer with brain metastases (HER2CLIMB).

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