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赵长林、徐惠绵教授谈进展期胃癌综合治疗的进展(四)–进展期胃癌复发外科治疗及放化疗的进展

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作者:

赵长林 大连大学附属新华医院

徐惠绵 中国医科大学附属第一医院

序言

据文献报告,约有50%的进展期胃癌患者在5年内死亡,胃癌复发和治疗失败是其主要的死因,也是影响中国胃癌五年生存率的主要因素。

专题笔谈|赵长林 徐惠绵教授:进展期胃癌综合治疗的进展(四)--进展期胃癌复发外科治疗及放化疗的进展

图1.2010-2014年全球各地区恶性肿瘤五年生存率

(点击查看大图)

借鉴日本晚期胃癌分类,2020年版CSCO胃癌指南进行了更新,将进展期胃癌局部复发或单一远处转移的综合治疗分为4类:第1类为术后局部复发;第2类为不伴腹膜转移的同时性单一远处转移;第3类为不伴腹膜转移的异时性单一远处转移;第4类为腹膜转移。

本文结合2020年新版胃癌指南和近年国内外有关进展期胃癌临床研究的高级别证据,重点介绍非转移性胃癌:进展期胃癌局部复发的综合治疗(外科治疗和同步放化疗)的进展。“

进展期胃癌局部复发的综合治疗(全身药物治疗主要包括化学药物、分子靶向药物、免疫治疗药物)的进展”,将在进展期胃癌复发综合治疗的进展(2)一文中重点介绍。第2~3类不伴腹膜转移的单一远处转移的综合治疗和第4类腹膜转移的综合治疗的进展不在本文中介绍。2020年版CSCO胃癌指南进展期胃癌局部复发或单一远处转移的综合治疗分类见图2 。

专题笔谈|赵长林 徐惠绵教授:进展期胃癌综合治疗的进展(四)--进展期胃癌复发外科治疗及放化疗的进展

图2. 2020年版进展期胃癌局部复发或单一远处转移的综合治疗分类(点击查看大图)

1.胃癌复发与残胃癌的区别

1.1胃癌复发或复发性胃癌的定义:

一般将进展期胃癌经外科开放手术,或腹腔镜,或机器人辅助手术根治切除后复发的胃癌统称胃癌复发或复发性胃癌,以区别于残胃癌。进展期胃癌根治术后2年的复发率约占70%左右。一项来自韩国多中心1417例进展期胃癌根治术后患者的回顾性分析数据显示,进展期胃癌根治术后2年和3年的复发率分别为68%和90%(Ann surg oncol2010,17:1777-1786)。

胃癌复发生物学行为的特点:除淋巴结转移外,大多以局部或区域性复发和邻近器官直接侵犯为主。局部或区域性复发部位主要包括吻合口、十二指肠残端、肿瘤床、残胃。按胃癌复发的形式分为:①局部或区域性复发(手术野);②残胃复发;③淋巴结转移;④不伴腹膜转移的同时性或异时性单一远处转移;⑤腹膜转移。

按胃癌复发距首次胃癌根治手术时间的早晚,分为早期复发(<2年),中期复发(2~5年)较为多见约占90%,5年之后鲜有晚期复发。胃癌复发与首次胃癌手术间隔时间越短,其恶性程度越高,再次根治切除的机会越小。因此,胃癌复发时间的早晚可作为衡量其恶性程度的一个指标。

1.2残胃癌(gastric stumpo cancerer,GSC)的定义:

中国残胃癌定义的外科专家共识意见(2018年版)指出,GSC是一类具有特殊病因、临床特征和预后特点的疾病,进一步强调了良性疾病胃切除5年,恶性疾病胃切除10年以后发生在残胃的新发癌。

(1)良性疾病胃切除术后GSC的定义:因良性疾病胃切除术后5年以上,残胃出现的新发癌。间隔5年主要为了排除胃切除时溃疡已经发生恶变的可能。文献报道良性疾病胃切除术后随着时间的推移,发生癌变的可能性显著高于普通人群。一般认为术后10~20年发病率会明显上升,良性疾病术后发生GSC的平均间隔时间约为300个月。

(2)胃癌术后GSC的定义:胃癌行胃切除术后10年以上,残胃出现的新发癌。胃癌术后发生的GSC多发生于非吻合口,胃癌术后发生GSC的平均间隔时间约为100个月。

远端胃切除后发生的GSC约占全部胃癌病例的1%~8%,根治切除的可能性较高。因此,诊断GSC时,应充分了解患者胃手术病史和手术方式。尽量能明确是残胃新发癌、残胃残留癌、残胃复发癌或残胃多原发癌。不应将GSC与包括残胃复发癌、残胃残留癌,或残胃多原发癌在内的胃癌复发相混淆。因为不同类型的GSC在致病因素、临床病理学特征、治疗策略及预后等诸方面均不相同。

2.胃癌复发与GSC综合治疗的策略不同

2.1胃癌复发综合治疗的策略

2.1.1 MDT充分评估,严格掌握手术指征

对胃癌复发与转移的认识及综合治疗已成为胃癌治疗领域的新课题。目前,针对进展期胃癌根治术后局部复发包括手术野复发和(或)区域淋巴结转移的大部分临床研究为回顾性、单中心研究,缺乏大样本前瞻性研究数据。

文献报告,对于此类患者以包括外科手术在内的综合治疗仍是重要的治疗策略,能够接受再次根治手术患者生存期为25.8个月,而未能接受再次根治手术患者生存期仅为6个月。早期发现、早期诊断进展期胃癌复发,可提高R0切除率,根治性切除的生存时间显著优于姑息性切除。

在胃癌复发的整体综合治疗全过程中,需要始终坚持多学科个体化综合治疗理念,对胃癌复发的早期诊断以及积极地外科手术治疗显得尤为重要。应重视以包括外科手术在内的综合治疗前的影像学评估,必须进行全面的多项检查如肿瘤标志物,纤维胃镜/超声胃镜,增强CT等影像学检查,其中首选纤维胃镜/超声胃镜及内镜活检容易发现残胃腔内或吻合口复发,增强CT对腹膜转移灶敏感性更高。

对于在原手术野的区域性复发,因为胃癌根治术后原有的脂肪间隙消失,重建的消化道与胃床、周围组织和器官之间的纤维结缔组织粘连,导致局部组织结构混乱,致使影像学上难以准确评估,可联合进行增强CT和(或)PET/CT、超声内镜检查,为诊断和评估复发病灶范围、浸润深度及上消化道梗阻程度提供可靠证据。

对于非转移性进展期胃癌复发,需要MDT充分评估胃癌复发患者再次根治手术的可能性,严格掌握手术指征。经早期发现、早期诊断的无淋巴结转移的进展期胃癌残胃腔内复发可行内镜黏膜下层剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)。

对于PS 0~1,一般状况较好,无伴发基础疾病和远处转移,围手术期未行放疗,局部复发病灶局限在吻合口、残胃的患者应力争再次根治性切除+全身/局部药物治疗,或放疗+全身药物治疗,或姑息手术+最佳支持治疗,可提高患者生存质量,延长生存时间。

对于PS≥2,或有严重伴发疾病,或远处转移,或拒绝手术,或围手术期曾行放疗的患者,Ⅰ级推荐最佳支持治疗或临床研究。

对于PS≥2,或有严重伴发疾病合并上消化道梗阻的患者,可选最佳支持治疗+内镜下支架置入,或短路手术,或空肠营养管置入。

2020年版CSCO胃癌指南更新术后胃癌局部复发的综合治疗见图3。

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图3. 2020版胃癌指南 进展期胃癌术后局部复发的综合治疗

(点击查看大图)

2.1.2 放疗联合药物治疗

对于PS 0~1,一般状况较好,无伴发基础疾病和远处转移,围手术期未行放疗的进展期胃癌根治术后局部复发患者,经MDT讨论不具备再次根治手术指征,推荐同步放化疗(Concurrent chemoradiotherapy,CCRT),或放疗联合药物治疗。推荐CCRT后4~6周评价疗效,根据疗效优劣决定是否调整放疗剂量和药物种类及剂量,或调整CCRT方案,可获得生存获益。

多个回顾性研究显示,对于进展期胃癌根治术后局部吻合口复发和(或)区域淋巴结转移的患者,CCRT的治疗反应率达61.9%,中位总生存期(OS)可大于35个月。CCRT与单纯化疗相比较,CCRT客观缓解率[(Objective Response Rate,ORR):CR+PR]更高,出血、疼痛、吞咽困难及上消化道梗阻的症状控制更为明显,中位OS也更长。

一项回顾性研究分析了79例进展期胃癌局部复发患者,其中41例患者接受CCRT,38例患者接受单纯化疗。结果:CCRT的ORR为87.8%;疾病控制率[(disease control rate,DCR):CR+PR+SD]为95.1%。结论:CCRT有助于提高进展期胃癌局部复发患者的OR和DCR,有延长患者生存趋势,需深入探索。

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图4. CCRT治疗进展期胃癌术后局部复发

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2016年一项回顾性研究分析了28例进展期胃癌局部/区域复发患者,均经MDT外科评估为不可切除,其中21例患者接受CCRT。结果:ORR为61.9%,DCR为85.7%。达到临床完全缓解(cCR)患者的OS为98个月,明显优于非cCR的患者(p=0.014)。结论:CCRT治疗进展期胃癌R0术后局部/区域复发,可达到良好的局部控制,且患者耐受良好。

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图5. CCRT治疗进展期胃癌R0术后局部/区域复发

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一项回顾性研究分析了26例进展期胃癌根治术后局部区域淋巴结复发患者,其中18例患者接受挽救性CCRT,8例患者接受单纯化疗。结果无论是OS还是无进展生存期(PFS),CCRT都优于单纯化疗。结论:挽救性CCRT可能是治疗进展期胃癌根治术后局部区域淋巴结复发的有效方法。

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图6. 进展期胃癌术后区域淋巴结复发挽救性CCRT疗效研究

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另一项回顾性研究,比较了CCRT与单纯化疗治疗进展期胃癌术后局部复发的疗效。该研究分析了81例进展期胃癌根治术后局部复发患者,CCRT组39例患者接受CCRT(多西他赛+卡培他滨+受累野放疗),单纯化疗组42例患者接受化疗(多西他赛+卡培他滨)。

结果:CCRT的ORR为79.5%(p=0.018),DCR为94.9%。中位OS:CCRT为14.2个月,单纯化疗为6.4个月(p=0.028)。在症状缓解率(出血、疼痛、吞咽困难)方面,CCRT也明显优于单纯化疗。结论:CCRT治疗进展期胃癌根治术后局部复发的疗效明显优于单纯化疗,且患者耐受良好。

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图7.进展期胃癌根治术后局部复发:CCRT与单纯化疗效果比较

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2.2 GSC综合治疗的策略

GSC的手术治疗原则是残胃切除+淋巴结清扫,受侵脏器联合切除,以达到R0目标。早期GSC可以做ESD。因首次手术后腹腔粘连,GSC腹腔镜手术中转率可能高达47%,在选择腹腔镜手术时应权衡利弊。

GSC手术主张采取残胃全切除,术中仔细探查肿瘤与周围组织结构的关系,按标准胃癌淋巴结清扫范围清扫残胃周围淋巴结,建议常规清扫脾门和脾动脉周围淋巴结,胰头前方(N017)淋巴结应该包括在内,毕罗Ⅱ式吻合口附近的空肠系膜及根部淋巴结转移率较高,也应是清扫范围。

据文献报告,受侵脏器联合切除率可高达68%,最常见的联合切除脏器为横结肠(12%)、脾脏(8.4%)、脾胰尾(3.4%)、肝脏(3.6%)和胰、十二指肠(1.2%)。

对于PS 0~1,一般状况较好,无伴发基础疾病和远处转移,或不拒绝手术的患者如有受侵脏器,推荐残胃全切除+淋巴结清扫+受侵脏器联合切除。根据术后病理检查结果决定是否行辅助治疗。对于PS≥2,或有严重伴发疾病,或拒绝手术的患者推荐最佳支持治疗或参加临床试验。

3. ctDNA在胃癌复发综合治疗中的应用前景

外科手术的主要作用是切除肉眼可见的肿瘤,但不能彻底清除掉术前和术中播散在术野外的肿瘤细胞,这些肉眼无法看到的肿瘤细胞可以通过异常分化、增殖成为≤2mm微小肿瘤病灶,即微小残留病变(MRD),进而浸润性生长为影像学可见的复发病灶(实体肿瘤)。

2020年版CSCO 胃癌指南新增“液体活检”,并给予初步定位:对于无法进行临床传统活检的患者,可通过“液体活检”评估血液中循环肿瘤DNA (ctDNA)来识别实体瘤的基因突变。

近年来,液体活检正被越来越多地用于复发和晚期肿瘤患者的MRD评估、预后和复发预测、综合治疗疗效评价、抗肿瘤药物耐药监测、免疫治疗假进展鉴别等方面的全程管理。陆续有国内外文献报告ctDNA在结直肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤综合治疗和全程管理中发挥了重要作用。

据文献报告,ctDNA来自肿瘤细胞的体细胞突变。血浆ctDNA的常见突变,与组织ctDNA高度一致,敏感性75%,特异性90%。有91.7%血浆ctDNA的常见突变在综合治疗后出现肿瘤突变负荷(TMB)水平的显著下降,认为ctDNA与肿瘤患者预后密切相关,是无复发生存期(RFS)和OS的独立预后因素。

已有文献报告,肿瘤综合治疗可以诱导ctDNA显著下降,通过监测肿瘤综合治疗后ctDNA的变化能够有效判断患者的肿瘤负荷和对综合治疗的反应。采用影像学联合ctDNA检测对监测肿瘤综合治疗效果具有较高的敏感性。2019年5月,JAMA Oncoloy杂志连续刊登两篇有关ctDNA在预测非转移性结直肠癌根治术后复发和预后的研究。

2021 ASCO GI 口头报告了ctDNA分析可更早发现结直肠癌术后复发的高危人群。在进展期胃癌综合治疗过程中,可借鉴结直肠癌在此方面的研究成果,如果能尝试连续采集进展期胃癌患者的血浆样本,通过二代测序(NGS)方法检测分析ctDNA动态变化,对于监测进展期胃癌根治切除术后是否存在MRD,预测胃癌复发风险,评价胃癌复发综合治疗效果和预后可能有重要价值,值得深入探索和实践。

4.小结

进展期胃癌复发综合治疗的进展相对滞后,大部分临床研究为回顾性、单中心研究,缺乏大样本前瞻性研究数据。在2020年版CSCO指南中,进展期胃癌局部复发综合治疗Ⅰ级推荐仍然按复发和转移性胃癌处理或参加临床试验。

应当强调的是,进展期胃癌多学科规范化围手术期治疗对于减少术后局部复发和转移,降低复发率和转移率至关重要。术后定期规范化复查有助于胃癌复发的早诊和综合治疗。充分了解胃癌复发生物学行为的特点,综合治疗前的影像学检查和MDT评估同等重要。

应严格掌握再次根治的手术指征,选择ECOG PS 0~1,一般状况较好,无伴发基础疾病和远处转移,复发病变较为局限的患者合理地采取再次根治手术,或同步放化疗可提高患者生活质量和延长生存时间。随着ctDNA在肿瘤诊疗中作用的深入研究与实践,ctDNA在进展期胃癌综合治疗中作用的临床研究一定会有新突破和临床获益。

关于进展期胃癌复发或转移的全身药物治疗(化学药物、靶向药物、免疫药物治疗)的进展将在下文中介绍。

进展期胃癌综合治疗的进展(五)-进展期胃癌复发或转移全身药物治疗的进展(1)在近期发布,敬请阅读。

专题笔谈|赵长林 徐惠绵教授:进展期胃癌综合治疗的进展(四)--进展期胃癌复发外科治疗及放化疗的进展

赵长林 教授

  • 国家三级教授、主任医师、医学博士、硕士生导师

  • 大连大学附属新华医院胃肠肿瘤内科主任

  • 大连结肠与直肠癌诊疗基地负责人

  • 中国抗癌协会辽宁省大肠癌专业委员会常委

  • 中国抗癌协会辽宁省胃癌专业委员会常委

  • 中国医学教育协会腹部肿瘤专委会辽宁基地常委

  • 辽宁省肿瘤标志物专业委员会常委

  • 辽宁省肿瘤生物及靶向治疗专业委员会常委

  • 辽宁省化疗专业委员会委员

  • 国家卫生健康委科技项目评审专家

  • 国家教育部科技项目评审专家

徐惠绵 教授

  • 国家二级教授,国务院特殊津贴专家,博士生导师,大连大学客座教授

  • 现任中国医科大学附属第一医院肿瘤中心主任

  • 中华医学会肿瘤学分会第十一届主任委员

  • 中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员等学术任职

  • 中央保健委员会会诊专家

  • 长期致力于探索肿瘤转移规律及优化临床规范诊治的工作,为提高辽宁省乃至全国肿瘤防治水平做出突出贡献

  • 曾获第十届中国医师奖、辽宁省政府优秀专家、首届辽宁名医等荣誉称号

  • 先后主持、承担根据自然科学基金项目和“863”、“973”等国家级与省部级科研项目19项发表国内核心期刊论文161篇,SCI收录论文93篇,累计影响因子300余点

  • 主编胃癌专著2部

  • 2001年、2006年两次荣获国家科技进步二等奖和多项省部级科技进步奖励

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