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2021版CSCO ICI指南发布,信迪利单抗得到指南大力推荐

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*仅供医学专业人士阅读参考

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2021年4月23-24日,中国临床肿瘤学会(CSCO)召开2021年CSCO指南大会。其中,《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》和《2021CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》受到全国各地专家的高度重视。为了让更多肿瘤同行能第一时间了解到免疫治疗和毒性管理的最新进展,医学界肿瘤频道有幸邀请到解放军第960医院王宝成教授上海市肺科医院周彩存教授分享指南更新内容,以及个人学术观点。

医学界:在今年的CSCO免疫检查点抑制剂(ICI)临床应用指南更新中,新增了许多免疫治疗的新方案。对于鳞状和非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC),请问有哪些重要的更新内容?这些更新对国内肺癌患者有哪些临床实践意义?

王宝成教授:今年CSCO免疫治疗专家委员会和药物安全管理专家委员会共同编写的《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》和《2021CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》,对免疫检查点抑制剂的应用和毒性管理都做了相应的更新。

对于无驱动基因突变的非鳞NSCLC,有以下几点更新:

①新增“信迪利单抗联合培美曲赛和铂类(1A类)”一线治疗I级推荐;

②将“卡瑞利珠单抗联合培美曲赛和卡铂(1A类)”升级为一线治疗I级推荐;

③新增“阿替利珠单抗[限PD-L1 肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)≥ 50%或肿瘤浸润免疫细胞(IC)≥10%](1A类)、替雷利珠单抗联合培美曲赛+铂类(1A类)”一线治疗II级推荐;

④新增“纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和2周期化疗”为Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗III级推荐(双免联合为III级推荐主要考虑到伊匹木单抗尚未在大陆上市,药物可及性的问题);

⑤新增“替雷利珠单抗”为晚期非鳞NSCLC二线治疗II级推荐(1A类)。

对于无驱动基因突变的鳞状NSCLC,更新要点有以下几点:

①新增“替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂(1A类)”为晚期鳞状NSCLC一线治疗I级推荐;

②新增“信迪利单抗联合吉西他滨和铂类(1A类)”为晚期鳞状NSCLC一线治疗II级推荐;

③新增“阿替利珠单抗(限PD-L1 TPS≥ 50%或IC≥10%)(1A类)、卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和铂类(1A类)”一线治疗II级推荐;

④新增“替雷利珠单抗”为晚期鳞状NSCLC二线治疗II级推荐(1A类)。

此次指南的更新对中国肺癌患者具有重大的意义。首先,免疫单药、联合方案已经全面覆盖了驱动基因阴性的NSCLC患者的治疗。其次,很多国产创新免疫治疗药物,获得了指南的一线I级的推荐。这些国产药的可及性很强,一是可以“买得到”,二是国家给予了很好的扶持政策,很多药物都进了医保,成为中国肺癌患者的福音。特别需要说明的是,这些国产免疫药物在肺癌方面的临床适应证的获批、指南的推荐都是建立在中国自主研发和完整中国人群的临床数据的基础上,取得的数据和成果与以往仿制药通过仿制进行适应证外推或者药物置换不可同日而语。

医学界:在非鳞NSCLC一线治疗中,指南更新了多个PD-1单抗联合化疗的新方案,这对国内肺癌临床诊疗带来哪些重要的意义?结合指南更新,请问临床上该如何选择合适的一线免疫治疗方案?

周彩存教授:既往对于无驱动基因的非鳞NSCLC一线治疗而言,化疗已经出现难以突破的瓶颈,而PD-1单抗单药的疗效有限,容易受到患者PD-L1表达高低的限制。PD-1单抗联合化疗的方案,不需要考虑患者的PD-L1表达情况,患者都能从该联合方式中得到总生存(OS)获益。因此,指南在非鳞NSCLC一线治疗中更新多个PD-1单抗联合化疗的新方案,标志着PD-1单抗联合化疗正式作为国内肺癌治疗的“主旋律”。

更令人满意的是,许多新增的PD-1单抗+化疗方案是基于国内开展的III期研究结果,推荐是建立在中国人群完整的临床研究基础上,不仅体现了为国内患者“量身定制”的特点,同时药物的可及性很强,也意味着我国制药企业的研发水平已经逐步具备了核心竞争力。

在临床上进行一线免疫治疗方案选择时,应该根据循证医学证据,结合患者的体力状态(PS)评分、药品的可及性、药物不良反应等,进行个体化、精准化的选择。

信迪利单抗斩获指南四大推荐,

基于ORIENT-12研究获得推荐用于肺鳞癌

医学界:您如何看待本次指南上基于国内临床研究数据,新增的新型PD-1单抗推荐?以信迪利单抗为例,请问该药在本次指南的更新内容有哪些重要的意义?

王宝成教授:根据基于中国人群的临床研究数据,进行新型免疫药物适应证推荐的调整,是此次指南更新的重中之重。此次指南的调整中,进口的药物、国产的药物均有所调整,核心是要以中国人的临床实际数据为准,而不是照抄照搬国际的著名指南,亦步亦趋。

以信迪利单抗为例,这次指南的更新增加了信迪利单抗4个新适应证的推荐,分别是:无驱动基因突变的非鳞NSCLC一线治疗I级推荐、无驱动基因突变的鳞状NSCLC的一线治疗的II级推荐、中晚期肝细胞癌一线治疗的II级推荐;以及复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤治疗的III级推荐。

以上这4个推荐,主要依据ORIENT-11、ORIENT-12、ORIENT-32以及ORIENT-4等系列临床研究的成功结果。这些成果已经在国际著名杂志和著名会议上发表,并且获得了国内外著名专家的高度认可。这也标志着我国自主研发的免疫治疗药物在质量、疗效以及安全性等方面都达到了国际水平。

医学界:2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,您作为ORIENT-12研究的主要研究者(leading PI)公布了结果。基于该研究数据,信迪利单抗+化疗的肺鳞癌适应证已经纳入国家药品监督管理局(NMPA)审评。能否请您解读该研究的意义?

周彩存教授:ORIENT-12研究是全球首个证实PD-1抗体联合吉西他滨和铂类用于鳞状NSCLC一线治疗能够显著改善患者无进展生存期(PFS)的随机对照、双盲、Ⅲ期临床试验,具有重要的临床意义,在疗效上与基于KEYNOTE-407研究获批的帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇的临床疗效获益相似,为晚期肺鳞癌患者带来了新的一线治疗选择。

该研究纳入未经化疗的IIIB-IV期鳞状NSCLC患者,按1:1比例随机分组,分别接受信迪利单抗(200mg)或安慰剂联合吉西他滨和铂类治疗。ESMO大会公布的研究结果显示,中位随访时间为12.9个月时,IRRC(独立影像学评审委员会)评估的中位PFS,信迪利单抗联合化疗组为5.5个月,显著优于化疗组的4.9个月,信迪利单抗联合化疗降低疾病进展或死亡风险46%,具有显著的统计学差异(HR=0.536,P<0.00001),达到预设的主要研究终点。信迪利单抗联合化疗组的12个月PFS率也明显提高(22.3% vs 3.1%,联合组是单纯化疗组的7倍)。另外,研究者评估的中位PFS,两组分别为6.7个月和4.9个月(HR=0.532,95%CI:0.419~0.674,P<0.00001)。

此外,信迪利单抗联合化疗组具有总生存期(OS)的获益趋势(HR=0.567,P=0.01701)。信迪利单抗联合化疗组在数值上具有更高的客观缓解率(ORR,44.7% vs 35.4%)。

医学界:除了肺癌外,在晚期实体瘤中还有哪些重要的免疫治疗更新值得关注?

王宝成教授:除了肺癌以外,此次指南更新的内容非常多,其中有几类肿瘤的指南更新可以给予更多的关注,包括胃癌、肝细胞癌、尿路上皮癌以及黑色素瘤等。

这几类肿瘤中国人群中的发病率都很高,具有中国人群的特点。正是由于这些肿瘤在中国高发,所以很多国产创新免疫药物研发重点针对的肿瘤也是这些,因此在临床研究成果的基础上,此次指南新增了很多国产药物的推荐。以往临床实践往往参考国际指南,但是中国人群的临床数据往往与非亚裔人种有区别,甚至在很多病种上面有很大的区别。因此要根据中国人的实际情况做出调整。此外,国产药物还有很多优势,购买方便、进入医保、价格优惠,大大减轻了患者的经济负担。

把握好免疫治疗药物毒性,

指导临床安全用药

医学界:除了适应证外,指南上关于免疫毒性的处理也是非常重要的内容。请问对于免疫检查点抑制剂引起的免疫毒性,从基本原则上,该如何根据毒性分级进行处理?免疫治疗引起的哪些不良反应值得我们关注?

王宝成教授:“是药三分毒”,免疫药物的毒副反应几乎可以发生在每一个组织和器官上,程度各不相同。免疫治疗毒副反应可以根据不同维度进行划分:根据程度,可分为轻度、中度和重度;根据发生频率,可分为常见和罕见;根据转归情况,可分为可逆的和不可逆的。

我们可以根据以上方法进行粗线条的分级和分类,便于医生把握的毒性管理的方向,处理好“保效”与“保命”的分界线。

绝大多数的毒副反应为轻度、可逆的毒副反应,比如出现皮肤、消化道、肝功能、内分泌系统、骨关节、肌肉组织等毒副反应,一般不用停药,或短暂停药或者辅以糖皮质激素治疗,这些毒副反应就能缓解,而且恢复以后还可以重启免疫治疗。这类情况下用药原则是尽可能地“保效”,保证免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。

严重不可逆毒副反应的发生率很低,临床数据统计显示发生率<1%,但是程度严重,甚至可能有致命的反应,比如心血管、神经系统等方面的毒副反应,指南对管理的原则为“保命”。

此外,值得关注的毒性反应大约有两类,一类是严重程度比较低但是很常见的,比如某些PD-1单抗治疗引起皮肤上出现一些小的红点,临床上称之为反应性皮肤毛细血管增生症(CCEP),根据严重程度不同也可分成不同的等级。CCEP的发生率比较高,部分患者可能会出现如珍珠般大小的红点,且发生率是比较高的,在个别免疫检查点抑制剂的治疗之下,发生率可达70%左右。虽然一般程度较轻,但是一旦管理不好,可能会发生出血、感染,给患者增加一些痛苦和不便。

另一种值得临床格外关注的就是虽然罕见但是很严重的毒副反应,这种不可逆的毒副反应,需要及时识别,果断处置。如果仅停用了免疫检查点抑制剂仍然不好转,或者是给予的冲击剂量糖皮质激素治疗仍然效果不好的激素抵抗性毒副反应,这类毒副反应往往恶化非常迅速,需要提高警惕,需要及时进行多学科综合的诊治,以免错过最佳的干预时机。

医学界:不同药物之间是否存在不良反应谱和发生率的差异?能否举例?以信迪利单抗为代表,您如何评价该药物的安全性?

王宝成教授:这是医生和患者、家属非常关注的问题。目前临床应用的免疫检查点抑制剂主要有三类:PD-1单抗、PD-L1单抗和CTLA-4单抗,不同药物之间的毒副反应的类别和程度是有一定差别的。总体而言,免疫检查点抑制剂单药应用,CTLA-4单抗的毒性相对大一点,特别是消化系统的毒副反应,如结肠炎、腹泻等。PD-L1单抗相对来说毒性低一点,总体上来看相差不是非常大。值得说明的是,当两种不同的免疫检查点抑制剂联合应用的话,毒副反应会增加,甚至会形成“1+1>2”的结果,所以要谨慎。

信迪利单抗是我国自主研发的一款新型的 PD1单抗,除了具备一般的 PD-1单抗的特点以外,结构(包括FC段、与PD-L1结合的区域),以及半衰期等都具有“独到之处”。临床上,无论是有效率还是安全性,信迪利单抗都展现出较好的表现,联合应用兼容性也较出色,因此信迪利单抗在临床应用中具有较好的口碑。

医学界:请问如何根据药物毒副作用来为患者选择合适的免疫治疗药物?如何尽可能早期避免这些毒性的发生?

王宝成教授:基本上的原则为,根据适应证、安全性以及可及性等综合考虑。

首先要把握好适应证,避免进行随意的药物置换。其次,在安全性方面,如何避规避或者是减轻毒性反应也是一个很重要的方面,在临床工作中我有以下几个体会。

第一,在用药前要考虑到患者的身体状况,包括体质、体能状态、主要脏器功能、是否合并其他严重疾病等。

第二,要考虑患者的基因表达情况。在肺癌方面,如果是驱动基因阳性的患者,应用免疫检查点抑制剂不但可能无效,还有可能出现很严重的毒副反应,个别情况还可能发生超进展,事与愿违。

第三,在条件允许的情况下可以进行一些基因和或者相关分子的检测,既可以挑出优势人群,又可以规避具有负性基因表达或分子表达的患者,这个也是很重要的。

第四,免疫治疗的过程中应该在临床上进行密切观察、全程管理。用药之前可以进行宣教和知情同意,治疗过程出现毒副反应需要及时处理。此外,每个疗程也需要详细规范的记录,同时还要进行随访和总结。

国内指南切合国内循证医学证据,

更适用于中国肺癌患者

医学界:结合本次的免疫检查点抑制剂指南更新,您如何看待国内外指南在治疗策略上的考量?今年中国CSCO NSCLC指南何时会有更新,与免疫检查点抑制剂指南的不同点在哪里?

周彩存教授:不论国内外,指南的更新均源于循证医学证据的加持。不过,国外的指南更倾向于全球人群的数据,而国内指南则更多参考亚洲人群或中国人群的数据。例如,在CSCO指南上推荐了多个基于国内临床研究结果的PD-1单抗方案,而国外的美国国家综合癌症网络(NCCN)则以进口药物为主。因此,CSCO指南可说是中国患者的“专属”临床用药参考。

CSCO NSCLC指南的更新与免疫检查点抑制剂指南的更新不同点,主要在于前者更专注于NSCLC这个瘤种,而且治疗亦涉及到各个方面,除了免疫治疗,还会涉及靶向等其他治疗方案。今年的CSCO NSCLC指南不在指南会上发布,预计将于下半年发布,因此该指南在发布时会纳入更多今年发布的循证医学证据,基于最新的临床研究结果进行用药推荐。

专家简介

2021版CSCO ICI指南重磅发布,信迪利单抗斩获指南四大推荐

王宝成 教授

  • 主任医师、博士研究生导师

  • 解放军第960医院(原济南军区总医院)副院长

  • 原济南军区肿瘤学研究所所长

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事

  • CSCO免疫治疗专委会主任委员

  • CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会常务委员

  • CSCO肝癌专家委员会常务委员

  • CSCO恶性黑色素瘤专家委员会常务委员

  • 全军肿瘤专业委员会副主委

  • 中央军委保健会诊专家

  • 山东医师协会副会长

  • 国家药物临床验证机构主任

  • 《中华消化病与影像杂志》主编等

2021版CSCO ICI指南重磅发布,信迪利单抗斩获指南四大推荐

周彩存教授

  • 同济大学附属上海肺科医院肿瘤科主任

  • 同济大学医学院肿瘤研究所所长

  • 中国临床肿瘤学会执行委员

  • 中国临床肿瘤学会非小细胞专委会主任委员

  • 中国医促会胸部肿瘤分会主任委员

  • 国际肺癌研究学会董事会委员(IASLC BOD)

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

  • 中国医师协会肿瘤分会常委

  • 上海市抗癌协会 副理事长

  • 上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员

  • 上海市医师协会肿瘤分会副会长

  • 上海市医学会肿瘤分会副主任委员

  • 上海市领军人才

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