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帕博利珠单抗组合疗法治疗胃癌获批;DS-8201治疗HER2+晚期结直肠癌初步有效

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帕博利珠单抗组合疗法一线治疗胃癌获FDA加速批准;DS-8201治疗HER2+晚期结直肠癌初步有效丨肿瘤情报

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要点提示

  1. Lancet Oncol:HER2+转移性结直肠癌,DS-8201显示出初步抗肿瘤活性

  2. JCO:晚期胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤,仑伐替尼治疗的ORR达29.9%

  3. JCO:HER2+乳腺癌脑转移,帕妥珠单抗联合大剂量曲妥珠单抗治疗临床获益显著

  4. JCO:晚期黑色素瘤,伊匹木单抗联合帕博利珠单抗后线治疗RR达29%

  5. 新药:帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗治疗胃癌或胃食管连接部腺癌获FDA加速批准

01 Lancet Oncol:HER2+转移性结直肠癌,DS-8201显示出初步抗肿瘤活性

大约在2%-3%的结直肠癌患者中发现了HER2扩增,但目前还没有批准针对结直肠癌的HER2靶向疗法。5月4日,The Lancet Oncology发表的一项II期研究探索了DS-8201在表达HER2的转移性结直肠癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。

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DESTINY-CRC01是一项开放标签的II期研究,在意大利、日本、西班牙、英国和美国的25家诊所和医院招募患者,符合条件的患者为经确诊的HER2表达阳性的转移性结直肠癌患者,既往接受两种或两种以上的方案(除DS-8201外的HE2靶向治疗)且发生进展,年龄在18岁或以上(日本为≥20岁),ECOG评分为0或1,有RAS和BRAFV600E野生型肿瘤。

根据HER2表达水平,患者被分成三个队列:队列A(HER2+,IHC3+或IHC2+和ISH+)、队列B(IHC2+和ISH-)、队列C(IHC1+)。患者每3周静脉注射6.4 mg/kg DS-8201治疗,直至患者疾病进展或发生不可耐受的不良事件,撤回同意或死亡。

主要终点是在完整分析集中经独立中心评价的队列A的经确认的客观缓解率(ORR),并评估其安全性。

在2018年2月23日-2019年7月3日期间,78名患者参与了本研究(A组53名,B组7名,C组18名),所有患者均接受了至少一剂DS-8201治疗。

在53例(68%)HER2+肿瘤患者(A组)中,经27.1周的中位随访后,24例(45.3%,95%CI 31.6–59.6)患者出现经确认的客观缓解

至少10%的患者发生了3级或更严重的治疗后出现的不良事件,即中性粒细胞计数下降[17/78(22%)/]和贫血[11例(14%)];5例(6%)确诊为间质性肺疾病或肺炎(2级1例;3级1例;5级2例,治疗相关死亡1例)。

DS-8201在HER2+、标准治疗后难治的转移性结直肠癌中显示出了有潜力的、持久的活性,其安全性与既往试验中报道的一致。治疗期间的间质性肺病和肺炎仍需仔细监测和及时干预。

02 JCO:晚期胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤,仑伐替尼治疗的ORR达29.9%

5月4日,JCO发布的一项多中心、单臂、开放标签的II期试验结果表明,仑伐替尼治疗晚期1-2级胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤活性,总缓解率(ORR)可达29.9%。

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该研究有两个平行队列,涉及4个欧洲国家的21家中心,纳入在接受靶向治疗(panNET)或生长抑素类似物(GI- net)治疗后,组织学证实为晚期1-2级胰腺神经内分泌肿瘤(PanNET)或胃肠道神经内分泌肿瘤(GI-NETs)且疾病进展的患者。入组患者接受仑伐替尼24 mg qd的治疗,直到疾病进展或治疗不耐受。

主要终点是中心影像学评估的ORR。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(ORR)、缓解持续时间(DoR)和安全性。

2015年9月至2017年3月期间,共有111例患者入组,每组有55例panNET和56例GI-NET患者。中位随访时间为23个月。ORR为29.9%(95%CI 21.6-39.6):panNET患者为44.2%GI-NET患者为16.4%。panNET组和GI-NET组的中位DoR分别为19.9(8.4-30.8)个月和33.9(10.6-38.3)个月。中位PFS为15.7个月(95%CI 14.1-19.5)。

最常见的不良事件是疲劳、高血压和腹泻;93.7%的患者要求减少剂量或中断治疗。

本研究为其他靶向治疗后病情进展的患者接受仑伐替尼治疗提供了新的证据,提示仑伐替尼在晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗中的潜在价值。

03 JCO:HER2+乳腺癌脑转移,帕妥珠单抗联合大剂量曲妥珠单抗治疗临床获益显著

近日,JCO发布的II期PATRICIA研究结果表明,HER2+转移性乳腺癌(MBC)伴有脑转移的患者使用帕妥珠单抗联合大剂量曲妥珠单抗(6 mg/kg每周)治疗的主要终点中枢神经系统客观缓解率(CNS-ORR)较低,但68%的患者存在临床获益。

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伴有脑转移HER2+MBC的患者需要有效的治疗方法。一种曲妥珠单抗放射性同位素已被证实可定位于HER2+MBC患者的脑转移瘤,颅内异种移植模型已证实对曲妥珠单抗有剂量依赖性反应。

在这项II期PATRICIA研究中,既往接受放疗但伴有CNS转移和CNS进展的HER2+MBC患者接受帕妥珠单抗联合大剂量曲妥珠单抗(6 mg/kg每周)治疗,直至CNS或全身疾病进展或发生不可接受的毒性。主要终点是根据神经肿瘤脑转移标准中的反应评估确定的CNS-ORR;次要终点包括CNS的DoR、临床获益率[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+疾病稳定(SD)≥4或≥6个月],以及安全性结果。

39例患者在临床治疗结束时平均治疗4.5(0.3-37.3)个月。37名患者停止治疗,最常见的原因是CNS进展(n=27);2名患者仍在接受治疗。

CNS-ORR为11%(95%CI 3-25),有4例PR(中位缓解时间4.6个月)。4个月和6个月的临床获益率分别为68%和51%。

两名患者因不良事件[左心室功能不全(治疗相关)和癫痫,均为3级]永久停止治疗。未报告5级不良事件。两种药物均未出现新的安全信号。

该结果提示大剂量曲妥珠单抗治疗HER2+CNS转移瘤可能值得进一步研究。

04 JCO:晚期黑色素瘤,伊匹木单抗联合帕博利珠单抗后线治疗RR达29%

近日,JCO发表的一项前瞻性临床试验结果显示,晚期黑色素瘤患者在接受PD-1抑制剂治疗进展后,使用伊匹木单抗联合帕博利珠单抗治疗具有显著的抗肿瘤活性和耐受性。

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该研究纳入的患者为既往接受PD-1/L1抑制剂治疗(包括非CTLA-4抑制剂联合治疗)后进展的晚期黑色素瘤患者。患者接受帕博利珠单抗200 mg+伊匹木单抗1 mg/kg,每3周一次,共4次,随后接受帕博利珠单抗单药治疗。主要终点为根据肿瘤免疫治疗相关评价标准(irRECIST)评估的缓解率(RR)。

在纳入35例患者之后,试验达到了主要终点;为了更好地评估RR,扩展至共计70例患者。纳入的患者中有60例既往接受PD-1抑制剂单药治疗,10例既往接受抗PD-1/L1抑制剂联合治疗。13例患者在辅助治疗中发生疾病进展。既往抗PD-1/L1抑制剂治疗的中位时间为4.8个月。

缓解评估包括5例CR和15例PR,整个试验人群中的irRECIST RR为29%。中位PFS为5.0个月,中位总生存期(OS)为24.7个月。中位DoR为16.6个月。27%的患者发生3-4级药物相关不良事件。缓解发生在PD-L1表达阴性、非T细胞炎性和中间肿瘤表型中。

05 新药:帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗一线治疗HER2+胃癌或胃食管连接部腺癌,获FDA加速批准

近日,美国FDA加速批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗与曲妥珠单抗和含氟嘧啶以及铂类化疗联用,一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2+胃癌或胃食管连接部(GEJ)腺癌患者

这是首个获批与曲妥珠单抗和化疗联用,一线治疗这一患者群体的抗PD-1疗法。这一加速批准是继今年4月,PD-1抑制剂纳武利尤单抗获批与化疗联用,一线治疗胃癌患者后这一领域的又一重要进展。

这一加速批准得到正在进行中的随机双盲、含安慰剂对照的临床试验KEYNOTE-811的支持。中期分析结果显示,在最初随机入组的264名患者中,帕博利珠单抗组合疗法组的ORR达到74%,显著优于安慰剂和曲妥珠单抗与化疗构成的对照组(52%)。中期分析的其他疗效数据见下表。

帕博利珠单抗组合疗法在临床试验KEYNOTE-811的中期分析时获得的疗效数据

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在安全性方面,帕博利珠单抗组合疗法组与对照组均有6%的患者因为不良反应而中止参加试验。导致永久停用帕博利珠单抗的最常见不良反应为肺炎(1.4%)。58%的患者发生了导致帕博利珠单抗治疗暂时中断的不良反应。

在帕博利珠单抗组与安慰剂组中,接受帕博利珠单抗治疗的患者与接受标准治疗的患者之间腹泻(53%比44%)、恶心(49%比44%)、ALT升高(34%比29%)和肌酐升高(20%比10%)的发生率差异≥5%。两组之间3-4级毒副作用的发生率不存在具有临床意义的差异。

参考资料:

[1] Salvatore Siena, MD,et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. Published:May 04, 2021. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00086-3.

[2] Jaume Capdevila, et al. Lenvatinib in Patients With Advanced Grade 1/2 Pancreatic and Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors: Results of the Phase II TALENT Trial (GETNE1509). J Clin Oncol . 2021 May 4;JCO2003368. doi: 10.1200/JCO.20.03368.

[3] Nancy U Lin, et al. Pertuzumab Plus High-Dose Trastuzumab in Patients With Progressive Brain Metastases and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Primary Analysis of a Phase II Study. J Clin Oncol . 2021 May 4;JCO2002822. doi: 10.1200/JCO.20.02822.

[4]Daniel J. Olson, et al.Pembrolizumab Plus Ipilimumab Following Anti-PD-1/L1 Failure in Melanoma.J Clin Oncol . 2021 May 4;JCO2100069. https://doi.org/10.1200/JCO.21.00079.

[5]https://mp.weixin.qq.com/s/VaIffYK8jj2Ze3ZC3Rvnsg

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