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有中国学者参与的2个顶尖实验室合作,研究出新冠病毒基因整合到人类基因组中

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来源: iNature

从COVID-19恢复后的患者中,已广泛报道了严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)RNA的长期检测和PCR阳性试验的复发,但其中一些患者似乎并未感染传染性病毒。

2021年5月6日,美国Whitehead生物医学研究所Rudolf Jaenisch及Richard A. Young联手合作(第一作者张立国,音译Zhang Liguo)在PNAS 在线发表题为“Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues”的研究论文,该研究调查了SARS-CoV-2 RNA可以被逆转录并整合到培养的人类细胞DNA中的可能性,并且整合序列的转录可能可以解释患者中某些阳性的PCR检测。

为了支持该假设,该研究发现SARS-CoV-2序列的DNA拷贝可以整合到受感染人类细胞的基因组中。该研究发现在整合位点的病毒序列和共有的LINE1核酸内切酶识别序列侧翼的靶位点重复,与LINE1逆转座子介导的,靶标引发的逆转录机制一致。

该研究还发现,在某些患者来源的组织中,有证据表明,大部分病毒序列是从整合的病毒序列DNA副本转录而来的,从而产生了病毒-宿主嵌合转录本。因此,在感染和临床恢复后,病毒序列的整合和转录可能有助于通过PCR检测病毒RNA。因为该研究只检测到主要来源于整合到宿主细胞DNA中的病毒基因组3’末端的亚基因组序列,所以无法从整合的亚基因组SARS-CoV-2序列中产生感染性病毒

Science对于该成果发表了题为“Further evidence supports controversial claim that SARS-CoV-2 genes can integrate with human DNA”的点评文章,系统介绍了该研究成果。

中国学者参与,2顶尖实验室联手合作,发现新冠病毒基因可以整合到人类基因组中

中国学者参与,2顶尖实验室联手合作,发现新冠病毒基因可以整合到人类基因组中

据报道,从初次感染恢复数周或数月的患者样本中,连续或复发阳性的SARS-CoV-2PCR检测已被报道。此外,从这些PCR阳性患者中不能分离出有复制能力的病毒,而且病毒RNA长期反复产生的原因仍然未知。SARS-CoV-2是一种正链RNA病毒。与其他β-冠状病毒(SARS-CoV-1和中东呼吸综合征相关的冠状病毒)一样,SARS-CoV-2采用RNA依赖性RNA聚合酶复制其基因组RNA并转录亚基因组RNA。

在没有病毒繁殖的情况下继续检测SARS-CoV-2病毒RNA的一种可能解释是,在某些情况下,病毒亚基因组RNA的DNA拷贝可以通过逆转录机制整合到宿主细胞的DNA中。在清除最初的感染后很长时间,整合的DNA拷贝的转录可能会导致阳性PCR检测。实际上,已经在许多脊椎动物物种的基因组中检测到了非逆转录病毒RNA病毒序列,一些整合展示出的信号与通过古老的长穿插核元件(LINE)反转录转座子将病毒mRNA的DNA拷贝整合到生殖细胞中的信号一致。

此外,非逆转录病毒RNA病毒如水泡性口炎病毒或淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV)可以通过内源逆转录酶(RT)逆转录为DNA拷贝,并且病毒序列的DNA拷贝已显示可整合到宿主细胞的DNA中。另外,已经显示细胞RNA,例如人APP转录物,在神经元中被内源RT逆转录,最终的APP片段整合到基因组中并表达出来。

人LINE1元件(约占人类基因组的17%)是一种能够自我转位的自主逆转录转座子,以及其他非自主元件,例如Alu,是细胞内源性RT的来源。内源性LINE1元件已显示在老年人体组织中表达,而LINE1介导的体细胞逆转座在癌症患者中很常见。此外,宿主细胞中内源性LINE1和其他逆转座子的表达通常在病毒感染(包括SARS-CoV-2感染)后上调。

在这项研究中,表明SARS-CoV-2序列可以通过LINE1介导的逆转座机制整合到宿主细胞基因组中。该研究提供了可以整合的病毒序列可以转录的证据,并且在某些患者样本中,大多数病毒转录本似乎源自整合的病毒序列。

该研究调查了SARS-CoV-2 RNA可以被逆转录并整合到培养的人类细胞DNA中的可能性,并且整合序列的转录可能可以解释患者中某些阳性的PCR检测。

为了支持该假设,该研究发现SARS-CoV-2序列的DNA拷贝可以整合到受感染人类细胞的基因组中。该研究发现在整合位点的病毒序列和共有的LINE1核酸内切酶识别序列侧翼的靶位点重复,与LINE1逆转座子介导的,靶标引发的逆转录机制一致。

该研究还发现,在某些患者来源的组织中,有证据表明,大部分病毒序列是从整合的病毒序列DNA副本转录而来的,从而产生了病毒-宿主嵌合转录本。因此,在感染和临床恢复后,病毒序列的整合和转录可能有助于通过PCR检测病毒RNA。因为该研究只检测到主要来源于整合到宿主细胞DNA中的病毒基因组3’末端的亚基因组序列,所以无法从整合的亚基因组SARS-CoV-2序列中产生感染性病毒。

参考消息:

https://www.pnas.org/content/118/21/e2105968118

https://www.sciencemag.org/news/2021/05/further-evidence-offered-claim-genes-pandemic-coronavirus-can-integrate-human-dna

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