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K药一线治疗获中国临床肿瘤学会指南推荐:MSI-H/dMMR转移性结直肠癌治疗诞生新标准

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*仅供医学专业人士阅读参考

中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌(CRC)诊疗指南(2021版)于2021年4月24日在CSCO指南大会正式发布。此次指南的一个重要更新是单列了具有高度微卫星不稳定型(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)基因特征的初始不可切除转移性结直肠癌(mCRC),并给予PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗(国内俗称K药)单药一线治疗I级专家推荐,证据级别1A类。

2021版CSCO CRC诊疗指南推荐

K药单药一线治疗获CSCO指南推荐:MSI-H/dMMR转移性结直肠癌治疗诞生新标准

这是一个具有里程碑意义的更新,因为这是CSCO CRC诊疗指南根据基因特征来分类治疗方案,也是该指南首次给予PD-1免疫检查点抑制剂类药物最高级别的专家推荐。

CSCO指南此次仅推荐K药一个PD-1免疫检查点抑制剂一线治疗具有MSI-H/dMMR基因特征的mCRC,所依据的循证医学证据来源于一项国际多中心、随机对照、开放标签的III期临床研究KEYNOTE-177的结果。该研究结果于2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会首次发布,并刊登于2020年12月的《新英格兰医学杂志》。

K药单药一线治疗获CSCO指南推荐:MSI-H/dMMR转移性结直肠癌治疗诞生新标准

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KEYNOTE-177是一项旨在评估K药单药对比标准治疗 (FOLFOX或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗)一线治疗(MSI-H)型晚期mCRC的III期临床研究。研究的主要终点是RECIST评估的无进展生存(PFS),以及总生存(OS)。次要终点包括RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR)和安全性。

2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)报道的更新数据结果显示:

  • K药组的中位PFS为16.5个月,是对照化疗组(8.2个月)的两倍(HR=0.60;95%CI:0.45~0.80;P=0.0002);

  • K药组的PFS2(从随机分组进展到后线治疗出现进展或任何原因死亡的时间)未达到,对照组23.5个月(HR=0.63;95%CI:0.45~0.88);

  • K药组的ORR为43.8%,化疗组为33.1%;

  • K药组3级以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率为22% ,是对照组(66%)的三分之一。

K药单药一线治疗获CSCO指南推荐:MSI-H/dMMR转移性结直肠癌治疗诞生新标准

KEYNOTE-177研究的PFS、PFS2以及ORR数据结果

在指南发布期间,医学界肿瘤频道特邀CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员、浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任袁瑛教授,就KEYNOTE-177研究结果的意义、MSI-H/dMMR检测的重要性,以及MSI-H/dMMR mCRC免疫治疗的发展趋势进行了介绍。

医学界:此次CSCO指南给予帕博利珠单抗单药一线治疗具有MSI-H/dMMR基因特征的mCRC最高级别的专家推荐,这是否意味着免疫治疗已成为这一类mCRC人群的一线标准治疗?

袁瑛教授:是的,这是毫无疑问的。KEYNOTE-177很明确地告诉我们,对MSI-H/dMMR分子表型的mCRC患者,K药就是比传统化疗或化疗联合靶向治疗方案有优势。研究结果发布后,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南即更新了这类人群的治疗推荐。此次CSCO指南给予帕博利珠单抗一线治疗最高级别的专家推荐,证据级别1A类,意味着该治疗方案将在国内成为这类患者人群的一线治疗的新标准。

医学界:表现为MSI-H/dMMR的CRC患者占比多少?有何特殊?

袁瑛教授:在CRC患者中,有约15%的患者表现为MSI-H/dMMR分子表型,其中3%是遗传性,12%为散发性。这类肿瘤和普通肠癌有很多不同——好发于右半结肠、在病理学上多表现为黏液腺癌、肿瘤周围有比较多的淋巴细胞浸润,因此这部分肿瘤患者的免疫微环境和普通肠癌的不一样。

医学界:在临床实践中,MSI-H/dMMR是否为必检项目?

袁瑛教授:其实,在CRC治疗中我们对MSI-H并不陌生。在1993年已有Science和Nature多篇文章描述MSI-H这样一个分子表型,但是当时只有遗传性CRC的学者比较关注这一话题,因为那时候只知道这类表型和遗传性CRC中的林奇(Lynch)综合征是明确相关的。在林奇综合征这种遗传性CRC中,95%表现为MSI-H,所以当时这个标记物的主要功能是为了帮助临床医生去发现和诊断林奇综合征的患者,但却并不知道它对于预测治疗疗效的价值。

但是随着研究不断深入,2005年左右发现MSI-H这个状态还和氟尿嘧啶化疗药物的敏感性相关。研究发现,氟尿嘧啶类药物单药作为Ⅱ期MSI-H CRC患者的术后辅助治疗非但不能给患者带来生存获益,还会带来生存的损害;所以从那时起就要求Ⅱ期肠癌手术后的患者在辅助化疗前要做MSI-H检测。

2015年,美国《新英格兰医学杂志》刊登了帕博利珠单抗治疗dMMR实体瘤(包括CRC)的研究结果,明确了MMR状态与免疫治疗疗效的关系。

K药单药一线治疗获CSCO指南推荐:MSI-H/dMMR转移性结直肠癌治疗诞生新标准

MMR状态与免疫治疗疗效的关系

所以,现在国内外的CRC诊疗指南都会针对两类患者推荐MSI-H/dMMR检测:第一类就是接受根治性手术以后的辅助化疗之前的患者,尤其是Ⅱ期患者;第二类就是所有的未经治疗的mCRC患者。

医学界:MSI-H/dMMR检测是否仅对mCRC免疫一线治疗有指导作用?

袁瑛教授:今年的CSCO指南首次在mCRC姑息治疗的一线、二线和三线治疗中都单列了MSI-H/dMMR类型的患者,也就是说MSI-H/dMMR是一个首先要明确的分子标志,这类患者的治疗需要和其他类型的患者不同;无论是一线、二线还是三线治疗,都应该优先选择免疫治疗。如果是微卫星稳定(MSS)或者pMMR的患者,我们还要检测RAS和BRAF突变状态来决定化疗方案是联合贝伐珠单抗还是西妥希单抗。

医学界:今年ASCO-GI大会公布了KEYNOTE-177研究中位随访32.4个月(24.0~48.3)的PFS2数据。相比对照组,帕博利珠单抗治疗组的PFS2有显著延长。OS数据是否也会带来惊喜?

袁瑛教授:KEYNOTE-177的PFS2数据结果显示帕博利珠单抗治疗组和对照组的两条曲线仍然保持非常明显的分离,似乎能够看到后续的OS阳性的迹象;尤其是考虑到在化疗和靶向治疗对照组当中有近60%的患者在治疗进展后接受了PD-1单抗的治疗。

KEYNOTE-177的OS数据可能会在今年的ASCO会议上发表,我们很期待最终的OS数据如果是阳性结果,则将证明免疫一线治疗mCRC相比二线治疗可以带来更优的OS获益,无疑将进一步确立帕博利珠单抗一线治疗的地位。

医学界:KEYNOTE-177研究结果对于不可切除的MSI-H/dMMR类型CRC患者的转化治疗策略带来了哪些启示?

袁瑛教授:帕博利珠单抗单药一线治疗的ORR达到43.8%,比两药化疗联合靶向治疗33.1%的有效率提高了10个百分点;对于具有潜在可转化切除病灶的CRC患者来说,这10%的提升是难能可贵的。所以,2021版的CSCO指南当中也增加了一条注释:当这部分患者需要做转化治疗的时候,我们也推荐帕博利珠单抗单药治疗。

医学界:KEYNOTE-177研究的结果为未来CRC免疫治疗指出了哪些值得探索的方向?

袁瑛教授:KEYNOTE-177在改变CRC治疗临床实践的同时,还存在尚未回答的问题。

首先,虽然帕博利珠单抗仅凭单药之力就带来的43.8%的ORR,相比化疗±靶向治疗方案33.1%的ORR高出10个百分点,但仍有超过一半的患者对于免疫治疗无应答。所以,如何才能进一步提高ORR是下一步需要研究的方向。比如在帕博利珠单抗的基础上,联合传统化疗或抗血管生成类药物,或者双免疫方案是否能进一步提高ORR。

其次,帕博利珠单抗组的组内PFS标准差非常大,最短5.4个月,最长达到32.4个月,27个月的极差引人深思。是什么造成了这么巨大的PFS差异?在这部分人群当中是否有患者同时具有其它分子表型,而这些患者可能无法从对单药免疫治疗中获益?

KEYNOTE-177的亚组分析结果显示,MSI-H/dMMR同时合并有KRAS/NRAS突变的患者从免疫单药治疗中的获益并不明显;那么,KRAS/NRAS突变状态是否与免疫治疗疗效有关?对于这部分人群的治疗,是否可以选择帕博利珠单抗联合传统化疗或抗血管生成药物?此外,针对微卫星稳定型(MSS)和错配修复正常(pMMR)的患者,帕博利珠单抗联合EGFR单抗治疗是否也能够取得较好的疗效?这些问题都有待进一步探索。在五月份即将召开的浙江大学大肠癌的国际学术论坛上,来自国内外的专家也会就这些问题进行深入探讨,请大家关注后续会议信息。

医学界:免疫治疗研究发展迅速,预计将为明年CSCO指南带来哪些更新?

袁瑛教授:今年免疫治疗在CRC诊疗指南中已经有了较大的突破和变化。如果免疫治疗联合其它治疗能够在MSI-H/dMMR的mCRC治疗方面获得更多数据的话,那么明年指南可能会进一步有所更新。

第二个可能的更新,是针对MSS的CRC患者的治疗,比如免疫与传统化疗和抗血管生成药物的联合方案能否进入指南,当然这仍需要进一步探索和更多循证医学证据支持。

第三个可能的更新,是针对MSI-H/dMMR的Ⅲ期根治手术以后的辅助治疗。目前已经有研究正在开展这类辅助治疗的新方案,即在半年的FOLFOX治疗基础上,再加上一年的免疫治疗,我们也很期待研究结果的出炉。

医学界:“浙江大学大肠癌国际学术论坛”将于5月13日至5月16日期间在杭州召开。今年会议有何亮点?

袁瑛教授:“浙江大学大肠癌国际学术论坛”今年已步入第11个年头逐渐成为大肠癌治疗领域有影响力的品牌大会。今年的主题依然聚焦大肠癌的规范化治疗和多学科诊疗这两个关键话题。

由于新冠肺炎疫情的原因,今年的会议仍以线上和线下结合的模式召开,设有1个主会场和22个分会场,会议规模盛大。

同时,今年会议也将邀请到国外知名专家线上分享大肠癌最新治疗理念和研究进展,期待同行的关注和参与!

专家简介

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袁瑛教授

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任,教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任,CSCO理事,

CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员

,中国抗癌协会(CACA)大肠癌专委会常委、遗传学组组长,CACA肿瘤靶向治疗专委会委员,中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主委,卫计委2017版结直肠癌诊疗规范小组专家。

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