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国际乳腺癌峰会|曹文明教授:PARP抑制剂及其临床研究进展

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杭州湘湖国际乳腺癌峰会 | 曹文明教授:PARP抑制剂在乳腺癌中的研究进展

五月杭城,风景这边独好。第五届杭州湘湖国际乳腺癌峰会(HXIBCS)暨第六届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛于2021年5月14-16日在杭州召开。在本次会议上,中国科学院大学附属肿瘤医院曹文明教授分享了PARP抑制剂及其临床研究进展,医脉通将主要内容整理如下,以飨读者。

专家简介

杭州湘湖国际乳腺癌峰会 | 曹文明教授:PARP抑制剂在乳腺癌中的研究进展

曹文明教授

  • 中国科学院大学附属肿瘤医院内科学教研组副组长

  • 浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会委员、内科专家组秘书

  • 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会委员

  • 中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会青委

  • 中国医药教育协会临床抗肿瘤用药评价分会常委

  • 浙江省抗癌协会青年理事

  • 浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会秘书兼青委副主委

  • 浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组成员

PARP中文全称为多腺苷二磷酸核糖基聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase),是一种关键的DNA修复酶,具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用。PARP抑制剂通过影响PARP功能而阻碍DNA修复过程,使同源重组修复缺陷而导致细胞死亡。

5大PARP抑制剂结构与特点

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PARP抑制剂治疗乳腺癌研究进展

BRCA1/2突变是目前已知的乳腺癌易感基因,携带BRCA1/2突变的乳腺癌患者因为肿瘤DNA的修复缺陷理论上能从PARP抑制剂的合成致死作用获益,这让HER2阴性、BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者有了更多治疗选择。

PARP抑制剂单药

1.奥拉帕利

奥拉帕利是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个用于BRCA突变HER2阴性转移性乳腺癌患者的PARP抑制剂,这一批准是基于OlympiAD III期临床试验结果。

结果显示,奥拉帕利组的中位无进展生存期(PFS)明显优于化疗组(7.0 个月vs. 4.2 个月,P < 0.001),疾病进展或死亡风险降低了42%。并且奥拉帕利用于一线治疗的总生存期(OS)较标准化疗组显著延长,中位OS分别为22.6个月和14.7个月(P = 0.02)。

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此外,一项探索奥拉帕利在胚系BRCA(gBRCA)突变HER2阴性早期乳腺癌患者中辅助治疗疗效的Ⅲ期临床OlympiA研究正在积极进展中。研究共有23个国家参与,中国的研究者也在其中做出了重要贡献并成功入组200余例患者。在今年的ASCO上,OlympiA研究将揭晓更多振奋人心的研究数据,有望使早期乳腺癌患者的治愈之路更近一步,让我们一起静候佳音。

2.Talazoparib

2018年10月16日,FDA批准PARP抑制剂talazoparib用以治疗携带gBRCA突变HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者,这一批准是基于EMBRACA III期临床试验结果。与其他PARP抑制剂相比,talazoparib具有更高的口服生物利用度和有效性。

结果显示,接受talazoparib治疗的患者与接受化疗的患者相比,中位PFS显著延长(8.6个月vs 5.6个月; p<0.0001)。并且,talazoparib组的客观缓解率(ORR)是化疗组的两倍以上(62.6% vs 27.2%;p<0.0001)。

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因此,NCCN指南推荐PARP抑制剂用于HER2阴性、gBRCA1/2基因突变的晚期乳腺癌,并作为优先推荐;同时强烈推荐HRE2阴性乳腺癌患者考虑gBRCA1/2基因检测。

PARP抑制剂联合化疗

Veliparib是一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂,因其捕获能力较差,且毒性较低,目前主要和各种化疗药物进行联合用药。BROCADE3是一项国际多中心、随机双盲对照III期临床研究,旨在评估veliparib+紫杉醇+卡铂的三药方案对于HER2阴性、gBRCA1/2基因突变的晚期乳腺癌患者的疗效。BROCADE3是第一个评估PARP抑制剂与高活性铂类化疗联合治疗晚期gBRCA突变乳腺癌患者的III期临床研究。

结果显示,veliparib组研究者评估的中位PFS为14.5个月,对照组为12.6个月 (HR= 0.71, 95% CI 0.57–0.88; P=0.0016),具有统计学差异。Veliparib组中位OS为33.5个月,对照组为28.2个月 (HR=0.95, 95% CI 0.73–1.23; P=0.67),未能达到统计学差异,但显示出延长趋势。此外,veliparib组中位PFS2为21.3个月,对照组为17.4个月(HR= 0.76, 95% CI 0.603–0.959; P=0.020)。

PARP抑制剂联合免疫

临床前研究表明,PARP抑制剂可以上调乳腺癌细胞系和动物模型中的PD-L1表达,并且两者的结合提高了肿瘤治疗效果。

II期TOPACIO研究评估了PARP抑制剂尼拉帕利联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗在晚期或转移性三阴性乳腺癌中的疗效和安全性。结果显示,在47例可评估的转移性三阴性乳腺癌患者中,ORR为21%。5例患者达到完全缓解,另外5例部分缓解。此外,体细胞BRCA突变患者临床获益更明显。

I/II期MEDIOLA研究评估了PARP抑制剂奥拉帕利联合度伐利尤单抗在gBRCA1/2突变转移性乳腺癌中的疗效。在30例可评估的患者中,80%的患者在12周时达到了疾病控制的主要终点,奥拉帕利联合度伐利尤单抗ORR达63.3%。

PARP抑制剂治疗HRR基因突变乳腺癌

同源重组修复(HRR)通路是人体重要的DNA损伤修复通路之一,除BRCA1/2基因外,HRR通路上还有很多关键基因。TBCRC 048是一项PARP抑制剂在乳腺癌领域的适应证的扩展应用研究,旨在探索奥拉帕利单药治疗同源重组(HR)通路基因胚系或体系突变转移性乳腺癌的疗效。

结果显示,胚系突变组(除gBRCA), 患者ORR为33%,18周临床获益(CBR)率为44%。gPALB2突变患者治疗反应时间最长,ORR高达82%,18周CBR率为100%。体系突变组患者ORR为31%,18周CBR率同样为44%。其中sBRCA突变的患者ORR率为50%,18周CBR为67%。

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小结

  1. 合成致死是新型抗肿瘤理念, PARP抑制剂是首类基于合成致死理论的抗肿瘤药物。

  2. PARP单药在晚期HER2-/ gBRCA突变乳腺癌中疗效优于医师选择的化疗,是这类人群的首先推荐。

  3. PARP抑制剂联合化疗、联合免疫治疗是重要的发展方向。

  4. BRCA1/2基因检测可以筛选到PARP抑制剂获益优势人群,但HRR/HRD的应用可让更多患者获益,相关研究值得期待。

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最新、更多信息参见[会议微网站]

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