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免疫治疗副作用处理指南:提前使用“解药”,PD-1可以减毒增效

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随着越来越多的PD-1抗体在国内上市,且逐步进入医保,免疫检查点抑制剂的使用会越来越广泛。在关注PD-1抗体、PD-L1抗体给病友们带来临床获益的同时,不良反应的预警和处理,同样重要——毕竟,有10-15%的病友会遭遇较为严重(3-5级)的不良反应,其中少数不良反应,发生率很低,但致命性很强,比如免疫性心肌炎等。

给大家分享一个直观的数据:2020年2月,纽约的AmnaF Sher教授汇总了11项PD-1抗体临床试验,一共囊括了3713名实体瘤患者。详细分析后发现:

PD-1导致的各类致死性的不良反应发生率总和为1.2%,其中乳腺癌患者接受治疗后致死性不良反应发生率最高,高达3.1%;恶性黑色素瘤患者接受治疗后致死性不良反应发生率最低,为0.2%。

PD-1联合化疗,导致的致死性不良反应发生率明显更高(这个很容易理解),为7.0%;而PD-1单药,致死性不良反应发生率为0.7%。最常见的致死性不良反应为:免疫性心肌炎和免疫性肺炎。

另一项规模更大的荟萃分析,纳入了20项PD-1抑制剂单药使用的临床试验、一共12398名患者的数据:致死性不良反应发生率为0.43%,最常见的致死性不良反应是免疫性肺炎。

免疫治疗副作用处理指南:提前使用“解药”,PD-1可以减毒增效

所以,PD-1抗体单药使用,致死性不良反应在千分之5左右,主要是免疫性心肌炎和免疫性肺炎。那么,有没有可以预防这些严重不良反应的办法?

一个最简单的思路,就是把治疗免疫性炎症的药物(激素和免疫抑制剂),连同PD-1抗体、PD-L1抗体一起使用,提前预防。这也是非常自然的思路,也有一定的类似的先例:化疗打了以后很多病人会出现白细胞低,白细胞太低会导致感染风险大增,一般都会要求打化疗的肿瘤病友每周至少复查2-3次血常规,一旦白细胞或者中性粒细胞明显降低,就要打升白针——除此之外,也有病人选择在打完化疗之后的24-48小时,不等白细胞降低,就预防性打长效升白针,提前把白细胞升的很高,留下足够的俯冲余地。

不过,激素、免疫抑制剂都有可能会让PD-1抗体、PD-L1抗体的疗效打折扣,因此一直以来对上述思路,大多数医学家都持有保留态度。那么,有没有一些特殊的免疫抑制剂,既不影响免疫治疗的疗效,又可以提前预防免疫不良反应呢?近期,一项小规模研究给大家带来了曙光。

这项Ib期临床试验探索了双免疫治疗(PD-1抗体联合CTLA-4抗体)与TNF-α抑制剂连用的安全性和疗效。英夫利昔单抗、赛妥珠单抗是已经在风湿免疫病人中广泛使用的免疫抑制剂,这项临床试验就使用O药+Y药同时联合英夫利昔单抗(6位病人)或赛妥珠单抗(8位病人),用于治疗晚期恶性黑色素瘤。

结果显示

加上TNF-α抑制剂后,双免疫治疗的不良反应明显下降,14个病人中只出现了1个剂量限制性毒性;其中接受了英夫利昔单抗预防的病人,严重不良反应的发生率更低。

不过,疗效方面,似乎是接受了赛妥珠单抗组更好一点:8个病人,7个疗效可评价,4个肿瘤完全消退、3个肿瘤明显退缩。下图展示了2例疗效特别好的患者的肿瘤影像学演变情况:用药1周、用药12周和用药36周,分别拍摄了影像学片子,肺部和肝脏的转移灶,均逐步缩小,直至几乎消失。

免疫治疗副作用处理指南:提前使用“解药”,PD-1可以减毒增效

寻找一些简单的参数,可以预测免疫不良反应的发生风险(年龄较大、合并风湿免疫病、接受双免疫治疗、接受免疫联合化疗、胸部放疗联合免疫治疗等);对于那些免疫性炎症发生风险较高的高危病友,接受免疫治疗的同时,可以尝试提前用上TNF-α抑制剂。


参考文献:

[1]. FatalAdverse Events Associated with Pembrolizumab in Cancer Patients: AMeta-Analysis.Cancer Invest 2020 Feb;38(2):130-138.

[2]. Fataladverse events associated with programmed cell death protein 1 or programmedcell death-ligand 1 monotherapy in cancer.

[3]. CombiningNivolumab and Ipilimumab with Infliximab or Certolizumab in Patients withAdvanced Melanoma: First Results of a Phase Ib Clinical Trial.ClinCancer Res 2020 Dec 3. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-3449

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