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肺癌术后要辅助治疗吗?怎样选择辅助治疗?

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肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据我国家癌症中心于2019年发布的统计数据显示,肺癌发病率和死亡率均居于恶性肿瘤首位,其年发病和死亡人数分别为78.7万和63.1万,是第二位恶性肿瘤的近两倍[1]

在肺癌中,非小细胞肺癌(NSCLC)占85%左右,是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型,而其中约30%的NSCLC患者初诊时为可切除的早中期NSCLC。NSCLC手术治疗后仍具有较高的复发和死亡风险,因此如何规范有效的进行术后辅助治疗尤为重要。

一、辅助治疗

NSCLC患者即使接受了肿瘤完全切除术,仍存在术后复发、转移的风险。超过50%的肿瘤复发或转移发生于术后前2年,但术后3~5年复发和转移风险仍偏高,直到术后5年后肿瘤复发和转移风险才显著降低,分期越晚,复发转移风险更高[2]。因此需要在术后进行药物或其他形式的治疗,以进一步提高长期生存,这些术后的治疗手段统称为辅助治疗。

二、辅助治疗模式

辅助治疗模式主要包括辅助化疗、辅助靶向治疗、辅助放疗等。目前根据EGFR突变状态进行分层,对于EGFR突变阳性的I~IIIB期NSCLC完全切除术后患者的辅助治疗,可选择辅助靶向治疗、辅助化疗,与辅助化疗相比辅助靶向治疗具有更长的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。对于EGFR突变阴性的I~IIIB期NSCLC患者则以辅助化疗为主。

三、辅助化疗

1. 辅助治疗人群及分层

辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段,但由于辅助化疗所带来的获益有限(5年生存率提高约5%)[3],所以在进行辅助化疗前需综合评估辅助化疗的获益和风险,以下人群不推荐进行辅助化疗:

  • 体力状态差:ECOG评分>2或KPS<60

  • 严重肝肾功能异常(>2ULN)

  • 存在严重合并症或并发症

  • 活动性感染

  • 持续性发热

  • 严重出血倾向

  • 造血功能异常(血红蛋白<80g/L,中性粒细胞<1.5×10^9/L、血小板<100×10^9/L)

IA期

IA期患者接受辅助化疗并无获益,故而IA期NSCLC患者术后不推荐进行辅助化疗[2]

IB期

CALGB9633[4]、JBR10临床试验[5]和LACECG荟萃分析[3]发现,IB期NSCLC患者术后化疗并无明显生存获益,因此该类患者不常规推荐辅助化疗。但在2013年由Park SY等[6]开展的一项回顾性研究显示,部分IB期NSCLC患者可从术后辅助化疗中获益。因此对于IB期患者是否进行辅助化疗,各临床研究结果不一致,目前是否进行辅助化疗仍存在争议,各指南推荐亦存在差异。

目前2020版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南[7]推荐:IB期非小细胞肺癌(包括有高危因素的肺癌),由于缺乏高级别证据的支持,一般不推荐辅助化疗。

最全总结:肺癌术后要不要辅助治疗?辅助治疗如何选择?

2021.V4版NCCN NSCLC指南[8]推荐对高危患者进行辅助化疗。

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其中高危因素包括:低分化肿瘤(包括肺神经内分泌肿瘤,但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤)、脉管侵犯、楔形切除、T>4cm、脏层胸膜侵犯、Nx等。

在近期发布的I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)[2]中推荐对EGFR突变阴性的IB期NSCLC患者,肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗,对于其中存在高危因素的患者,推荐进行多学科综合评估,结合评估意见以及患者意愿,可考虑术后辅助化疗(1类证据,推荐)。

其中高危因素包括:低分化肿瘤(包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等,但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤)、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。

因此对于IB期术后存在高危险因素的患者,推荐进行多学科综合评估,结合评估结果和患者意愿后可以考虑术后辅助化疗。

IIA期

CALGB9633临床试验[4]显示,对于肿瘤大小超过4cm的N0期NSCLC患者,术后化疗仍能降低31%的死亡风险。JBR10研究[5]中,IIA期NSCLC患者术后辅助化疗可降低34%的死亡风险。因此对于EGFR突变阴性IIA期完全切除术后的NSCLC患者,目前仍推荐考虑进行术后辅助化疗。其中2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南为III级推荐2B类证据,2021.V4版NSCLC指南为2A类推荐。

IIB-IIIB期

2008年LACE Collaborative Group的荟萃分析显示,IIB~III期NSCLC患者术后化疗死亡风险可下降17%[3]。2010年一项纳入26项临床研究的荟萃分析结果显示,对于II~III期NSCLC患者术后化疗可升高5%的5年生存率。2010年III期临床研究JBR10也发现II期NSCLC患者术后化疗可降低32%的死亡风险[4-5]

基于以上证据,对于IIB~IIIB期EGFR突变阴性的NSCLC患者,肿瘤完全切除术后推荐常规进行辅助化疗。

2. 辅助化疗方案

首选以顺铂为基础的双药方案,其联合药物包括长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞(仅用于非鳞癌)等。

对于无法耐受顺铂的患者,可采用卡铂为基础的双药方案。

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3. 辅助化疗开始时间

患者术后体能状况基本恢复正常,可开始辅助化疗,一般在术后4~6周开始,建议最晚不超过手术后3个月。

4. 辅助化疗周期

术后辅助化疗常规推荐4周期,更多化疗周期不会增加患者获益,反而可能增加不良反应。

四、辅助靶向治疗

1. 靶向治疗分层

IA期

大部分EGFR-TKI作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入IA期NSCLC患者,目前并无充分循证依据支持在EGFR突变阳性IA期NSCLC患者中使用辅助靶向治疗,因此不推荐对IA期患者进行辅助靶向治疗。

IB期

ADAURA研究[9]显示,对于EGFR突变阳性IB期患者肿瘤完全切除术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险61%,对于此类患者可考虑采用奥希替尼辅助治疗。

目前2021.V4版NCCN指南推荐奥西替尼作为IB期完全术后NSCLC患者的辅助治疗。

II-IIIB期

EVAN研究[10]是一项比较厄洛替尼与化疗作为IIIA期伴有EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗疗效与安全性的多中心随机II期临床研究。结果显示厄洛替尼组2年DFS显著性优于化疗组(81.35%vs44.62%,P<0.001),中位DFS由21.0个月延长至42.4个月(HR=0.27,95%CI:0.14~0.53,P<0.001)。同时,厄洛替尼组在安全性方面亦优于化疗组。深入分析发现,入组患者绝大部分为IIIA(N2期),提示IIIA(N2期)EGFR突变NSCLC患者最有可能从术后辅助靶向治疗中获益。

ADJUVANT研究[11]头对头比较吉非替尼对比化疗用于完全切除的II~IIIA期(N1~N2)EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的疗效和安全性,结果显示吉非替尼组中位DFS明显优于传统化疗组(28.7个月vs18.0个月,P=0.0054),显著性延长疾病复发时间约10个月。EVIDENCE研究[12]则显示埃克替尼辅助治疗2年能够降低II~IIIA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险64%。

ADAURA研究[9]共纳入682例完全切除术后的IB~IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者,随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发或出现不可耐受的毒性,与安慰剂相比,奥希替尼使II~IIIA期患者的中位DFS显著性延长,两组中位DFS分别为未达到和19.6个月(HR=0.17,P<0.001),降低了83%疾病复发或死亡风险。奥希替尼组的中位DFS同样显著性优于安慰剂组,分别为未达到和27.5个月(HR=0.20,P<0.001)。两组的2年DFS率分别为89%和52%。

因此对于EGFR突变阳性的II~IIIB期NSCLC患者,肿瘤完全切除术后推荐EGFR‐TKI(奥希替尼,吉非替尼或埃克替尼)辅助治疗。

2. 靶向药物选择

基于目前临床研究设计及指南推荐[2,7-8],EGFR突变阳性的NSCLC患者完全切除术后:

  • IB期患者:可考虑应用奥希替尼辅助治疗(1A类证据)。

  • IIA、IIB期患者:可选择奥希替尼(1A类证据),吉非替尼(1B类证据)或埃克替尼(1B类证据)。

  • IIIA、IIIB期患者:可选择奥希替尼(1A类证据),吉非替尼(1B类证据),埃克替尼(1B类证据)或厄洛替尼(2类证据),且优先推荐奥希替尼辅助治疗(一致推荐)。

需要注意的是,III期NSCLC患者有较高的脑转移风险,而奥希替尼辅助治疗能降低脑转移或死亡风险82%,对于III期患者优先推荐奥希替尼辅助治疗。

3. 辅助靶向治疗开始时间

根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR‐TKI辅助治疗的时间,最晚不超过术后10周。

对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者,可继续接受第三代EGFR‐TKI奥希替尼辅助治疗,开始奥希替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周。

4. 辅助靶向治疗疗程

关于EGFR突变阳性患者术后TKI的用药时间,现有研究多采用2年维持治疗,ADAURA研究为3年,尚无随机对照研究证据提供最佳的维持用药时间。

五、辅助放疗

对于术后辅助放疗而言,鉴于1998年一项纳入9项随机研究的荟萃分析[13]结果显示,术后辅助放疗对N0(无区域淋巴结转移)和N1(同侧支气管或肺门淋巴结转移)NSCLC患者存在降低生存率的作用,而N2[同侧纵隔和(或)隆突下淋巴结转移]患者无明显获益,且后续于2005和2013年发表的数据更新得到类似结果,因此对于I~IIIB期N0和N1NSCLC患者,不推荐行术后辅助放疗。

目前主要的争议在于N2患者。

Corso等[14]回顾性分析NCDB数据库的6979例pN2期术后辅助放疗患者,结果显示PORT组和对照组5年总生存率分别为34.1%和27.8%(P<0.001),PORT使生存率绝对值提高了6.3%。

Urban等[15]分析SEER数据库的4773例pN2患者显示,PORT组的死亡风险显著降低(HR=0.9,P=0.026),结论与上述研究一致。

此外,Mikell[16]、Robinson[17]等分别对NCDB数据库2004~2006、2006~2010年接受放疗的pN2患者进行PORT作用分析,结果同样显示PORT显著提高了中位生存,而且多因素分析显示PORT是独立的预后因素,上述研究结果均显示PORT可能改善III-N2期NSCLC患者的总生存,但其获益程度较小。

最全总结:肺癌术后要不要辅助治疗?辅助治疗如何选择?

欧洲自2007年启动了大规模的随机对照III期临床研究(Lung ART),研究采用三维适形放疗技术,预计样本量为700例,在2020年ESMO会议上报道了该III期随机临床研究结果,Lung ART结果[18]显示对于N2 NSCLC患者肿瘤完全切除术后,辅助放疗并不能显著改善患者的术后复发率和生存率,却会显著增加心脏毒性。

因此,在近期发布的I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)中明确指出对于NSCLC(N0~N2)患者肿瘤完全切除术后,均不推荐行辅助放疗。

总体来说,术后辅助治疗是早中期 NSCLC 肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗组成,从术后辅助化疗到EGFR‐TKI 辅助靶向治疗,辅助治疗带给早中期 NSCLC 患者越来越多的临床获益。

在已知的多种 NSCLC 驱动基因突变中,EGFR突变是最主要的突变类型。有研究显示亚裔早中期肺腺癌患者中EGFR突变阳性率与晚期相似,均为50%左右,根据目前的循证依据,对于早中期NSCLC患者推荐进行EGFR基因突变检测,并根据EGFR突变情况和肿瘤分期制定辅助治疗策略[19-20]

但目前仍有多项问题值得进一步探索,如辅助靶向治疗的疗程、辅助治疗最佳方案确定、TKI毒性管理等,期待更多的研究以进一步优化辅助治疗策略,为早中期可切除 NSCLC 患者带来更多的临床获益。

参考文献:

[1] 郑荣寿, 孙可欣, 张思维, 等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28.

[2] 中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组.Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)[J].中华医学杂志,2021,101(16):1132-1142.

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[6] Park SY, Lee JG, Kim J, et al. Efficacy of platinum-based adjuvant chemotherapy in T2aN0 stage ⅠB non-small cell lung cancer[J]. J Cardiothorac Surg, 2013, 8:151. DOI: 10.1186/1749-8090-8-151.

[7] 2020版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南

[8] 2021.V4 NSCLC NCCN Guideline

[9] Wu YL, Tsubo iM, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 383(18):1711-1723. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071.

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