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现在进入肿瘤免疫疗法新时代啦?CAR-NK临床有效率高达73%

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• 自然杀伤(NK)细胞被喻为人体健康的“第一道防线”,经改造后的CAR-NK更具杀伤优势,也是近年来备受青睐的重头戏。

• CAR-NK解决了困扰CAR-T技术的最大问题——细胞因子风暴的风险问题,且毒副作用更小,临床应用更安全,有效率更高,抗癌更具广谱性。

• CAR-NK临床数据几乎完爆CAR-T,临床有效率高达73%!而没有出现重大毒性作用。目前CAR-NK也正在尝试解决CAR-T未能解决实体瘤的研究。

肿瘤免疫疗法新时代?CAR-NK临床有效率高达73%

近年来,免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方式,以免疫检查点抑制剂PD-1/L1、CTLA-4及CAR-T为主的免疫疗法为攻克癌症带来新曙光,但CAR-T的安全性始终是埋在科学家心头的一根刺,致死率颇高的副反应、复杂的制备工艺、高昂的生产成本及在实体瘤进展缓慢,让大多数人望而却步。

除了T细胞,还有没有其他更有前景的细胞疗法了呢?

基于CAR基因修饰的成熟技术,也催生了科学家们对其他免疫细胞的设想,自然杀伤(NK)细胞作为效应细胞,其自身的先天优势似乎预示了它潜在的发展前景,让众多科学家投入研究热情,而现实中,NK细胞也不负众望,CAR-NK疗法收获好评无数并取得了一定临床进展。

下面就让我们一起走进CAR-NK疗法,见证它的不凡之路。

01

NK细胞:毫不逊色于T细胞,甚至更胜一筹

与T细胞、B细胞一样,NK细胞也属于淋巴细胞的一类,本身就是一种重要的免疫细胞,又具有先天性免疫细胞的直接杀伤能力,因此被称为人体健康的“第一道防线”,论起杀伤肿瘤细胞的能力,NK细胞丝毫不逊色于T细胞,甚至更胜一筹。

肿瘤免疫疗法新时代?CAR-NK临床有效率高达73%

△ NK细胞正在绞杀受感染细胞

与T细胞相比,NK细胞免疫原性更低,且杀伤不需要样经历抗原提呈这一步,也不需要HLA配型,这也是它得天独厚的优势。

另外,NK细胞来源更加广泛,可以来自外周血、脐带血(UCB)和诱导多能干细胞(iPSCs),通过与支持性饲养层细胞共培养,或单独刺激结合细胞因子的方式,都可作为功能性NK细胞的来源。

目前,脐带血和诱导多能干细胞来源的NK细胞的抗癌活性已经在各种类型肿瘤上进行了评估,不仅在血液肿瘤甚至是实体瘤中都有很好疗效,且在GMP条件下更易扩增,成本也较低。

02

CAR-NK:比CAR-T更具优势,潜力无限

CAR-T疗法在血液系统肿瘤中优势突出,但依然存在一些障碍,比如需要利用患者自身的T细胞进行个性化制备,过程困难不说,由于T细胞过强的免疫反应,还会引发严重的副作用,比如令人闻风丧胆的“细胞因子风暴”

肿瘤免疫疗法新时代?CAR-NK临床有效率高达73%

△ 细胞因子风暴示意图

而除了副反应问题,CAR-T细胞制备工艺复杂,生产成本高昂,以及如何迈出血液肿瘤走向实体瘤领域,也一直是悬而未决的问题。

CAR技术的成熟同样催生出来的CAR-NK疗法,相比于CAR-T,在很多方面都显示出了更安全、更有效的临床疗效,也是近年来备受青睐的重头戏。

CAR-NK不仅有着和CAR-T类似的一系列优点,也有着CAR-T所不具备的特点。

首先,CAR-NK解决了困扰CAR-T技术最大的问题——细胞因子风暴的风险问题。CAR-NK细胞在体内几乎不会发生免疫排斥反应,不会产生致死性的淋巴因子风暴,因此比CAR-T更加安全。

其次,CAR-NK不像CAR -T细胞那样会在人体内大量增殖并长期存在。有人认为这或许会导致其疗效不如CAR-T,但从安全性角度来说,这种特性反而避免了经基因修饰的免疫细胞长期存在于人体可能导致的一系列未知的风险。

最后,NK细胞不需要严格的HLA匹配,并且没有引起移植物抗宿主病的潜力,这却是CAR-T细胞免疫疗法一种重要的风险。

肿瘤免疫疗法新时代?CAR-NK临床有效率高达73%

△ CAR-NK疗法示意图

经过CAR结构修饰后的NK细胞,能够高效地识别肿瘤细胞,并通过释放杀伤介质、诱导细胞凋亡等多种手段杀伤肿瘤细胞,且在一系列临床研究中已经展现了良好疗效。

03

临床数据完爆CAR-T,有效率高达73%

目前,CAR-NK细胞疗法正被应用于临床试验,用于治疗不同类型的肿瘤。临床结果显示,CAR-NK的构造要更加成熟,不仅加强了NK细胞活性,还能有效降低NK细胞受到的抑制。同时,它的毒副作用更小,抗肿瘤效果更好,几乎不存在细胞因子风暴!

肿瘤免疫疗法新时代?CAR-NK临床有效率高达73%

△ 目前临床已开展多项CAR-NK临床试验,且疗效不错

2018年,美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员做了一项实验,证明了CAR-NK与CAR-T相比,抗肿瘤效果更好,且几乎不存在炎症因子风暴。

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△ 左图:CD-107a的水平则代表了抗肿瘤效果的强弱;右图:IFN-gamma,TNF-alpha和IL-6的表达水平代表了炎症因子风暴的强弱

CAR-NK的出现可以说是青出于蓝而胜于蓝,目前已有多项关于CAR-NK的临床试验,这些临床试验多集中于血液肿瘤以及尝试解决CAR-T未能解决实体瘤的研究。

2020年2月,来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员在NEJM期刊上发表了靶向CD19的同种异体CAR-NK细胞疗法Ⅰ/Ⅱ临床试验研究结果:在接受治疗的复发性/难治性CD19阳性肿瘤(非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病)患者中大多数对CAR-NK细胞有反应,且没有严重的毒性作用出现。

肿瘤免疫疗法新时代?CAR-NK临床有效率高达73%

△ NEJM,2020,doi:10.1056/NEJMoa1910607

在参与这项临床研究的11名患者中,8人(73%)对CAR-NK治疗有反应,其中7人完全缓解,而没有出现重大毒性作用。并且在所有剂量水平输注3天内可见,注入的CAR-NK细胞扩增并以低水平持续至少12个月。

CAR-NK细胞的给药与细胞因子释放综合征,神经毒性或移植物抗宿主病的发展无关,并且包括白细胞介素6在内的炎性细胞因子的水平也没有增加。

目前,CAR-NK疗法已被作为新的抗癌利器应用于临床试验,虽然也会存在一系列未知的难题,但科学的道路上每一项新技术的诞生无论怎样都给黑暗中的病患者带来更多希望,相信随着科学的不断发展,会有更多新技术出现,在抗癌道路上我们终将迈出胜利的一步。

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