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科学实验:一种利用癌性腹水快速简便制备肿瘤疫苗的方法

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文献快递:一种利用癌性腹水快速简便制备肿瘤疫苗的方法

卵巢癌的死亡率高居妇科肿瘤首位,在病程中可能会多次复发直至耐药,所以亟需新的疗法改善疗效和预后。研究显示,肿瘤组织中CD3+/CD8+ T淋巴细胞数量多的卵巢癌患者生存期更长。已经证实,来源于外周血的树突状细胞(DC)负载肿瘤抗原可成功制备出

能激发CD3+T细胞免疫反应的肿瘤疫苗,并且已经在临床试验中成功应用于高级别浆液性卵巢癌患者。但DC肿瘤疫苗的制备工序繁琐耗时长、造价昂贵,难以得到推广。

2020年发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志的一项研究提供了一种新型的快速简便有效制备个体化卵巢癌疫苗的方法,为解决这个难题提供了思路。

该研究首先采用磁珠分选的方法,从卵巢癌小鼠模型的腹水中分离出CD45+单核细胞。这些单核细胞表达了转入肿瘤细胞的绿色荧光蛋白,表明其负载了肿瘤细胞的抗原,可作为肿瘤免疫应答过程中的抗原递呈细胞(APCs)。

在单核细胞培养液中加入免疫刺激因子Toll样受体(TLR)4脂多糖和TLR9 CpG寡核苷酸,以及白介素-10受体(IL-10R)抗体进行体外培养。经过48小时的体外刺激,这些来源于腹水的单核细胞相对于未经刺激的腹水单核细胞显著高表达CD80、CD86和MHC I类分子等成熟的APCs标志物,与小鼠T细胞共培养时可明显刺激T细胞分泌γ-干扰素等炎症因子。将这些经过刺激的细胞回输到卵巢癌模型小鼠的腹腔中,腹水减少了,小鼠的生存期明显延长。

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图1. 卵巢癌动物模型小鼠的腹水中分离出负载肿瘤抗原的单核细胞,采用免疫刺激因子Toll样受体4 (TLR4)脂多糖和TLR9 CpG寡核苷酸,以及白介素-10受体抗体进行体外培养刺激后可以有效递呈肿瘤抗原,在体外激活肿瘤相关T细胞的杀伤功能,回输到小鼠腹腔后延长小鼠生存期。

在实验动物上建立起从卵巢癌腹水制备肿瘤疫苗的方法后,该研究在卵巢癌患者来源的腹水单核细胞上验证了这种方法的可行性和有效性。从初治的III~IV期卵巢癌患者的腹水中用类似方法分离出CD14+单核细胞。这些细胞稳定表达MUC1、ERBB2、mesothelin、MAGE、PRAME、GPC3、PMEL、TP53等肿瘤相关抗原。

经过48小时TLR4和IL-10R抗体的体外刺激,这些单核细胞在体外可以激活单克隆肿瘤相关淋巴细胞针对以上肿瘤相关抗原产生强烈的免疫反应。

值得一提的是,当免疫反应体系中加入卵巢癌患者的腹水(腹水环境中存在免疫抑制因子),这些单核细胞仍可以保持激活T细胞的能力,有效传递了肿瘤抗原,充当了强有力的肿瘤疫苗。

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图2. 从卵巢癌患者的腹水中分离出负载肿瘤抗原的单核细胞,经过TLR4脂多糖和白介素-10受体抗体进行体外培养刺激48小时后可以激活肿瘤相关淋巴细胞针对肿瘤抗原产生免疫反应。

肿瘤疫苗是特异性肿瘤免疫治疗的希望,但其制备的困难制约了临床应用。这项研究从癌性腹水中制备出特异性的稳定的肿瘤疫苗,方法简便可靠,为未来的肿瘤免疫治疗提供了发展方向。

撰写:朱丽晶(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博士)

修改:刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导)

文献来源:Sarah F Adams, Alizée J Grimm, Cheryl L-L Chiang, Ananda Mookerjee, Dallas Flies, Stephanie Jean, Georgia A McCann, Justine Michaux, HuiSong Pak, Florian Huber, Christopher Neal, Denarda Dangaj, Michal Bassani-Sternberg, Sylvie Rusakiewicz, Andrea Facciabene, George Coukos, Phyllis A Gimotty, Lana E Kandalaft. Rapid tumor vaccine using Toll-like receptor-activated ovarian cancer ascites monocytes. J Immunother Cancer. 2020; 8(2): e000875. Published online 2020 Aug 16. doi: 10.1136/jitc-2020-000875

PMCID: PMC7430560

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