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MUCIN-4(MUC4):肽疫苗策略的新靶点

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MUCIN-4(MUC4):肽疫苗策略的新靶点

实体瘤的免疫治疗效果不佳的主要是由于抗原负荷低,结缔组织增生和具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。肽疫苗因其良好的抗肿瘤反应前景引起广泛的注意,而对抗原靶点的选择一直以来都是研究的热点和难点。最近有文章综述了MUCIN-4(MUC4)的抗原前景。

粘蛋白是一个由21种高分子量糖蛋白组成的家族,它们是分泌蛋白或者是跨膜蛋白,主要由呼吸道、胃肠道和泌尿生殖系统的上皮表面产生。其中MUC4是差异表达最强的跨膜蛋白,已被证明与疾病的病理生物学和侵袭性有关。MUC4异常表达于许多肿瘤,包括卵巢癌,肺癌,胰腺癌和乳腺癌等。

多种证据表明,MUC4是一种潜在的胰腺癌免疫治疗的肿瘤抗原:1.MUC4在正常胰腺中不表达,但在胰腺癌的进展过程中特异性上调,MUC4的表达与胰腺癌的进展和患者的存活率呈正相关;2.MUC4参与关键的致癌信号通路,促进胰腺癌的侵袭性和化疗耐药性;3.与发病相关的MUC4蛋白会发生糖基化和突变,表明它有可能成为新抗原。

MUCIN-4(MUC4):肽疫苗策略的新靶点

图1:MUC4蛋白在正常组织中表达:鼻咽,支气管,唾液腺,胃腺细胞,十二指肠,小肠,结肠,直肠,前列腺,输卵管,子宫颈,阑尾。

图2:MUC4蛋白在肿瘤组织中表达:大部分宫颈癌以及多数结肠直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、胃癌和胰腺癌的细胞质呈中-强阳性,其他肿瘤组织一般呈弱染色或阴性。

对于MUC4抗原肽的形式,总结来看主要有三种:野生型MUC4肽,突变肽,串联重复序列糖基化肽。

野生肽和突变肽

美国 Nebraska Medical Center做了这样一项研究:他们提取了癌症基因组图谱(TCGA)中提供的胰腺癌患者MUC4序列中存在的所有突变数据集,对来自TCGA的胰腺癌患者数据集的分析表明,MUC4序列中存在体细胞突变。

为了研究这些突变可能的免疫原性,他们生成了包含这些错义突变的9个氨基酸(9-MERS)的所有可能的肽序列,利用IEDB和NetCTL(肽预测网站)预测了突变多肽和相应野生型多肽的HLA-I结合亲和力,最终发现突变肽对HLA的亲和力较相应野生型的肽更高。基于这一分析,可以预测携带突变的MUC4肽的潜在免疫原性。

MUCIN-4(MUC4):肽疫苗策略的新靶点

图3:在TCGA数据集中分析了MUC4抗原突变谱,观察到的体细胞突变以红色突出显示。体细胞突变V868I和G4932R分别位于N端(亚基-α)和C端(亚基-β)

串联重复序列糖基化肽

MUC4蛋白是一种跨膜糖蛋白 ,包含一段具有高度等位基因多态性、数目可变的重复序列VNTR,MUC4蛋白能在GDPH位点发生蛋白水解,分解为两个亚基:较大的MUC4α和较小的MUC4β,变成分泌蛋白。MUC4α包括16个残基序列TSSASTGHATPLPVDT的串联重复结构域,该序列具有七个潜在的糖基化位点。

有研究者发现,用来自MUC4-串联重复区域的糖肽免疫小鼠,能够检测出很强的抗原特异性免疫反应。抗体滴度和特异性分析的结果提示了糖基化在抗原特异性免疫反应中的潜在作用。

思考:总体而言,MUC4不仅在功能上促进了胰腺癌的进展,而且作为免疫治疗的候选疫苗具有免疫学意义。MUC4的过度表达、异常糖基化及其发生在体细胞的突变这些证据都可以支持其作为潜在靶点。目前可作研究肽疫苗的有三种形式:野生肽,突变肽,串联重复序列糖基化肽,通过HLA亲和性预测网站和更多的实验研究,相信会有更多数据证明MUC4是一个具有潜力的抗原靶点。

撰写:王佳(南京大学医学院 八年制学生)

审校:刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导)

1.Gautam, S.K., et al., MUCIN-4 (MUC4) is a novel tumor antigen in pancreatic cancer immunotherapy. Semin Immunol, 2020. 47: p. 101391.

2.Gautam, S.K., et al., MUC4 mucin- a therapeutic target for pancreatic ductal adenocarcinoma. Expert Opin Ther Targets, 2017. 21(7): p. 657-669.

3.Cai, H., et al., Antibody induction directed against the tumor-associated MUC4 glycoprotein. Chembiochem, 2015. 16(6): p. 959-67.

4.图1,2来源于http://www.proteinatlas.org/

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