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国际权威杂志《癌症研究》刊发我院免疫细胞疗法研究成果

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国际权威杂志《癌症研究》刊发我院免疫细胞疗法研究成果

近日,国际权威学术期刊《癌症研究》(Cancer Research,影响因子9.727)正式发表了河南省肿瘤医院免疫治疗科创新型细胞免疫疗法研究成果

T Cells Expanded from PD-1+

Peripheral Blood Lymphocytes Share More Clones with Paired Tumor-Infiltrating Lymphocytes.

(《由外周血来源的 PD-1+ 细胞扩增获取的T细胞富含自体肿瘤浸润淋巴细胞克隆》)。

国际权威杂志《癌症研究》刊发我院免疫细胞疗法研究成果

官网截图

该研究在通讯作者高全立主任,第一作者李铁鹏、赵玲娣、杨勇豪博士潜心钻研下,开创了一种新的肿瘤免疫细胞治疗方法,应用体外扩增的PD-1+ T细胞替代肿瘤浸润淋巴细胞(简称TIL),为晚期肿瘤患者提供了一种全新的治疗方案,其命名为L-TIL (liquid tumor-infiltrating lymphocytes,液体肿瘤浸润淋巴细胞)疗法。相比以往从肿瘤组织中取得TIL细胞,L-TIL细胞取材更方便,且培养成功率达100%。

这项研究耗时5年,在这1800多个日夜兼程的研究中,追梦的肿瘤医院人秉承“团结、务实、博学、创新”的院训,发扬追求卓越、赶超一流的精神,竭尽全力除患者之病痛。一切的努力,都源自研究者们对治疗晚期肿瘤患者的坚守奉献,源自为攻克癌症、为医学事业发展、为人类健康奋斗终身的信守诺言。

与时间对抗,让生命逆袭

国际权威杂志《癌症研究》刊发我院免疫细胞疗法研究成果

图2:三例PD-1抗体继发耐药的患者再次应用L-TIL联合PD-1抗体治疗后肿瘤出现了明显缩小

在研究中,免疫治疗科应用L-TIL细胞与PD-1抗体联合治疗了3例恶性黑色素瘤和1例肾癌患者,30多岁的张女士就是其中一位接受该疗法的晚期恶性黑色素瘤肺转移患者。

两年前确诊得了这一“臭名昭著”绝症后,张女士尝试了很多种治疗方案均以失败告终,抱着一线希望的她选择了PD-1抗体治疗,刚开始几个月应用PD-1抗体治疗时,的确取得了效果:肿瘤部分缩小了。就在张女士准备一鼓作气对抗肿瘤时,不想却对PD-1抗体产生了继发耐药,治疗最终还是失败了。

张女士才30多岁,她不甘心就这样放弃,经过多方打听,她找到河南省肿瘤医院免疫治疗科高全立主任团队。

国际权威杂志《癌症研究》刊发我院免疫细胞疗法研究成果

高全立主任了解到张女士是经过多线治疗后复发难治患者,一旦对PD-1抗体治疗出现耐药,就很少有可选择的治疗方案了。为了尽最大努力不留遗憾,综合考虑后,高全立主任和李铁鹏博士为张女士进行了L-TIL细胞与PD-1抗体联合治疗。出乎意料的是,采取该方案治疗后,张女士的情况出现了转机(如图2所示),她的肿瘤完全消失了,至今,疗效已持续了16个月之多。

解决TIL疗法难题

说到该创新疗法,不得不提到它的前辈“TIL疗法”。TIL疗法是指向肿瘤患者体内输注大量经体外分离、离体培养的源自患者自体肿瘤组织的T细胞的治疗方法。李铁鹏博士表示,近年来,TIL疗法在多种晚期癌症如恶性黑色素瘤、宫颈鳞癌、肺癌、头颈部鳞癌等方面取得了较好疗效,美国食品药品监督管理局认定其为“突破性肿瘤治疗方法”。

如果把人体免疫系统对癌症的反应比作一场战争,TIL是从身体各处奔往前线,与癌细胞作战的“战士”,它们可以起到杀伤癌细胞的作用。肿瘤中TIL的多少是预测癌症患者预后和对免疫疗法反应的重要指标。

国际权威杂志《癌症研究》刊发我院免疫细胞疗法研究成果

“但是应用TIL细胞治疗也有很大的局限性。首先需要手术取得患者的肿瘤组织用于TIL细胞的扩增。对于晚期肿瘤患者来说,大部分很难再进行手术操作,所以该技术难以推广应用。其次,即便能手术取得肿瘤标本,由于TIL细胞在肿瘤组织中含量很少,也会有一部分患者出现培养失败。”李铁鹏博士说。

“我们从相关研究报道得知,外周血中肿瘤特异的T细胞主要在PD-1+T淋巴细胞中。这给了我们启发,可以探索从患者的外周血中培养TIL,来解决这一难题。”高全立说。

在随后的研发中,研究团队首先建立了一种拥有自主知识产权的PD-1+T细胞扩增方法,该方法能够实现PD-1+T细胞在短时间内大量扩增。随后,通过与患者自体肿瘤细胞共培养,流式细胞术检测发现,由PD-1+T细胞扩增得到细胞分泌干扰素的能力更强。

进一步利用肿瘤特异性四聚体检测发现,肿瘤特异性T细胞也主要富集在PD-1+T细胞中。最后,通过TCRβ测序发现体外扩增的外周血PD-1+T细胞和配对的TIL具有更高的吻合度。

业界撰文点评

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文章截图

本期的《癌症研究》将本研究选作研究亮点(CANCER RESEARCH HIGHLIGHTS ),并由约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学专家Brian H. Ladle撰写评论文章Moving Toward the Ideal Autologous Adoptive T-cell Therapy for Cancer.《向理想的自体过继T细胞治疗癌症迈进》。

文章对该研究的培养方法和创新点进行了详细介绍,并给予如是评价:One of the strengths of the autologous adoptive T-cell approach described by Li and colleagues is the potential generalizability to treat multiple cancers with the same platform.(李铁鹏和他的同事所描述的自体过继T细胞疗法的优势之一是其潜在的普遍性,即利用同一技术平台治疗多种不同癌症)。

Their protocol lends itself to scalability and broad applicability. (该方案具有可扩展性和广泛的适用性)。

临床试验患者招募中

目前,河南省肿瘤医院免疫治疗科正在针对该研究进行患者招募,适用于一开始应用PD-1抗体治疗有效,后续又出现耐药的各种实体瘤患者,详情请见下文。此外,一项应用L-TIL联合PD-1抗体治疗初治晚期实体瘤的临床试验正在筹备中,敬请期待。

试验名称

液体肿瘤浸润淋巴细胞治疗PD-1抗体治疗失败的晚期恶性肿瘤的临床研究—单臂、单中心临床研究(NCT04268108)

研究药物

液体肿瘤浸润淋巴细胞(L-TIL)

招募对象

1. 年龄≥18岁,≤75岁,预期生存期大于3个月;

2. 经病理检查确诊的恶性肿瘤患者;

3. 既往应用PD-1抗体治疗大于6个月后出现明确的肿瘤进展;

4. 影像学检查至少具有一个可测量病灶(RECIST 1.1标准)

5. ECOG评分小于2分;

6. 患者主要组织器官功能良好:(1)心功能:心功能1-2级;(2)肝功能:TBIL≤ 1.5 ULN,AST ≤2.5ULN,ALT ≤2.5ULN;(3)肾功能:Cr≤1.5ULN;(若患者存在肝转移,则AST及ALT小于等于5ULN)

7. 患者外周浅静脉血路通畅,可满足静脉滴注需求;

8. 无与本方案相冲突的其他严重疾病(如自身免疫性疾病、免疫缺陷、器官移植、慢性感染);

9. 育龄期妇女必须检查7天内的血妊娠试验为阴性,而且育龄期受试者在试验期间与试验后3个月内均必须使用适当的避孕措施;

10. 患者本人同意参加此项临床研究,并签署《知情同意书》。

符合任何一项排除标准均不得入组:

1. 哺乳期妇女;

2. 入组前4周内患有严重感染性疾病;

3. 支气管哮喘需要间断使用支气管扩张剂或医疗干预者;

4. 由于并存疾病在入组前使用免疫抑制剂、所用免疫抑制剂用量≥10mg/日口服强的松量持续超过2周;

5. 临床上明显的心脑血管疾病,包括但不限于入组前6个月内严重的急性心肌梗死、不稳定或严重心绞痛、冠状动脉搭桥手术、充血性心力衰竭、需要医疗干预的室性心律失常、左室射血分数<50%;

6. 严重过敏体质;

7. 严重精神障碍性疾病;

8. 凝血功能异常(PT>16s、APTT>53s、TT>21s,Fib<1.5g/L),有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗;

9. 既往有腹部瘘管、胃肠穿孔、或入组前4周内有腹腔脓肿;

10. 既往或目前肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、肺功能严重受损等。

END

审核:庞红卫 高全立

编辑、作者:常 榕

图片由免疫治疗科提供

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