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信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌效果显著

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信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌效果显著

在2020年第21届世界肺癌大会线上主题论坛上公布了一项临床Ⅲ期研究(ORIENT-11研究)结果。研究数据显示,信迪利单抗联合化疗能显著延缓晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的疾病进展。

这是本次大会上,由组委会筛选出的3项以线上主题论坛的形式发布的临床研究之一,也是唯一一个PD-1联合化疗的研究。同时,这一成果被国际肺癌领域知名期刊Journal of Thoracic Oncology选中,同一天在线发表。

信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌效果显著

研究背景

PD-1/PD-L1抗体是初治非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的有效治疗方案,既往研究显示,帕博利珠单抗可改善PD-L1 TPS≥1%患者的总生存期(OS),PD-L1 TPS≥50%患者的获益更明显,而帕博利珠单抗联合治疗可为不同PD-L1水平患者带来明显生存获益。

亚裔和非亚裔患者因免疫治疗产生的不良事件有所差异,此外,两类人群驱动基因表达谱的不同也可能影响免疫治疗的疗效。多项研究中,免疫治疗在包括中国在内的亚洲患者中的数据较有限。因此,评估免疫联合治疗在中国NSCLC患者中的疗效和安全性至关重要。

信迪利单抗是一种选择性PD-1抑制剂,临床前数据显示,信迪利单抗具有不同于其他PD-1抗体的结合位点,对PD-1的亲和力可能更强。在一项Ib期研究中,信迪利单抗+培美曲塞+铂类在初治非鳞状NSCLC患者中显示出良好的耐受性和较好的疗效,客观缓解率(ORR)为68.4%,中位无进展生存期(PFS)为11.4个月。

研究方法

共有397例初治局部晚期或转移性非鳞状NSCLC(无EGFR/ALK突变)纳入研究,入组患者按2:1比例分别接受信迪利单抗(200 mg)或安慰剂+培美曲塞+铂类治疗4个周期诱导治疗(Q3W),序贯信迪利单抗或安慰剂+培美曲塞维持治疗。主要终点为由独立放射学审查委员会(IRRC)评估的PFS。

ORIENT-11研究是国内免疫联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的首个双盲随机对照Ⅲ期临床研究,用于信迪利单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗该类患者的疗效。该研究在全国48家医院开展,总共招募了397例患者,研究入组时间从2018年8月到2019年7月。

值得说明的是,此次入组的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者,都是无EGFR敏感突变或ALK基因重排的,这类患者不适合服用靶向药,治疗手段相对有限。该研究将病人随机分成两组,一组信迪利单抗联合化疗,另一组单纯化疗。

基于独立数据委员会进行的期中分析显示,截至2019年11月,信迪利单抗联合化疗组的中位无进展生存期为8.9个月,即从治疗开始接近9个月肿瘤没有进展;而相比之下,单纯化疗组的数据只有5个月。结果显示,联合治疗组的进展风险下降了52%,安全性特征与既往信迪利单抗研究结果一致,无新的安全性信号。

两组患者中位总生存期尚在观察中,但目前数据看来很乐观,”既往历史数据显示,这一类患者单纯化疗一年生存率大约40~50%,而在此项研究中,截止到中期分析,联合治疗组约80%的病人还生存,1年的生存率接近70%。免疫治疗有一个所谓的拖尾效应,一旦病人获益,时间会比较长。

这次临床试验是2019年7月份入组结束的,目前在持续随访中,还需要1~2年,才能报道2年的生存率,再过3~5年,才能报道5年的生存率。但是从现在看到的这个结果,已经是明显的优于单用化疗。

研究结果

2018年8月23日至2019年7月30日期间,研究筛选了862例患者,最终纳入397例患者,信迪利单抗组和安慰剂分别有266例和131例患者,两组患者的基线特征均衡可比。 2019年11月15日数据截止时,中位随访时间为8.9个月,信迪利单抗组和安慰剂组分别有85.3%和85.3%患者完成了四个周期的诱导治疗并接受了维持治疗。

治疗停止的主要原位是诱导治疗阶段疾病进展(PD),两组分别有7.9%(21例)和9.9%(13例)患者发生PD。两组维持治疗的中位治疗周期分别为7和4。数据截止时,两组中分别有56.8%(151例)和35.1%(46例)患者仍在接受计划的治疗,中位持续治疗时间分别为7.1个月和5.5个月,安慰剂组中,PD患者有31.3%(41例)交叉治疗至信迪利单抗组,4.6%(6例)患者接受了研究之外的免疫治疗。

数据截止时,信迪利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别8.9个月和5.0个月(HR=0.482)(图1A)。两组的6个月PFS率分别为68.3%和42%,有和无脑转移患者的HR分别为0.578和0.468(图1B)。

信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌效果显著

图1 PFS分析

PD-L1 TPS<1%亚组患者中,两组的中位PFS分别为7.3个月和5.1个月(HR=0.664,P=0.10295)(图2A),在PD-L1 TPS 1%~49%亚组患者中,中位PFS分别为7.1个月和4.8个月(HR=0.503, P=0.02506)(图2B)。在PD-L1 TPS≥1%亚组患者中,两组的中位PFS分别为未达到和5.0个月(HR-0.31, P<0.00001)(图2C)。

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图2 各亚组PFS分析

两组的中位OS均未达到(图3),但信迪利单抗组有OS获益趋势(HR=0.609)。

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图3 OS分析

两组由IRRC确认的ORR分别为51.9%和29.8%(P=0.00003),IRRC评估的疾病控制率(DCR)分别86.8%和75.6%,两组的中位缓解持续时间(DoR)分别为未达到和5.5个月。 所有PD-L1 TPS亚组均观察到信迪利单抗组使ORR得到提高,PD-L1 TPS<1%亚组患者的ORR分别为38.8%和20.5%,PD-L1 TPS 1%~49%亚组患者的ORR分别为43.2%和23.1%,PD-L1 TPS≥50%亚组患者的ORR分别为68.2%和39.3%。

两组最常见的不良事件(AE)分别是贫血(74.1% vs 78.6%)、中性粒细胞计数下降(71.1% vs 62.6%)和白细胞计数下降(67.7% vs 64.1%)。最常见的3级或以上AE为中性粒细胞计数下降(36.5% vs 30.5%)、贫血(15.0% vs 19.1%)和白细胞计数下降(14.7% vs 15.3%)(表)。

信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌效果显著

研究结论

与单独化疗相比,信迪利单抗+培美曲塞+铂类可显著改善初治局部晚期或转移性非鳞状中国NSCLC患者的PFS,且具有可控的安全性。

截至2019年11月,信迪利单抗联合化疗组的中位无进展生存期为8.9个月,即从治疗开始接近9个月肿瘤没有进展;而相比之下,单纯化疗组的数据只有5个月。结果显示,联合治疗组的进展风险下降了52%,安全性特征与既往信迪利单抗研究结果一致,无新的安全性信号。

两组患者中位总生存期尚在观察中,但目前数据看来很乐观,”既往历史数据显示,这一类患者单纯化疗一年生存率大约40~50%,而在此项研究中,截止到中期分析,联合治疗组约80%的病人还生存,1年的生存率接近70%。免疫治疗有一个所谓的拖尾效应,一旦病人获益,时间会比较长。

这次临床试验是2019年7月份入组结束的,目前在持续随访中,还需要1~2年,才能报道2年的生存率,再过3~5年,才能报道5年的生存率。但是从现在看到的这个结果,已经是明显的优于单用化疗。

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