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新辅助治疗在食管癌治疗中的应用

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食管癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第9位,而其死亡率则高居第6位[1]。当前,手术切除仍是食管癌主要的治疗方案,但单纯手术其5年生存率不足30%[2]。

为提高食管癌切除率及患者生存率,新辅助治疗应运而生。新辅助治疗的具体目标是缩减恶性细胞分布范围、缩小主病灶体积、延缓病理进展等,新辅 助 治 疗 可 分 为 3种 类 型:新 辅 助 放 疗(nRT)、新 辅 助 化 疗(nCT)以及新辅助放化疗(nCRT)。虽然已开展不少新辅助治疗的疗效评定试验,但是由于食管癌病理学的多样性和复杂性,仍无统一的结论。

1 食管鳞状细胞癌

1.1 nRTnRT对于进展期呈局部集中性的食管癌疗效较好,然而目前 nRT的治疗价值尤其是安全性仍无统一结论。由于我国食管鳞状细胞癌患者基数大,发病率高,在20世纪七八十年代开展过针对于 nRT的随机对照研究,该研究纳入418例患者,结果表明术前放疗组的 5年生存率较单纯手术组有所提高(42.8% vs.33.1%,P<0.05),切除术后的复发率明显降低(22.7% vs.41.4%,P<0.01),且术后吻合口瘘发生率和术后死亡率差异均无统计学意义,即nRT并未增加手术风险[3]。

Thumallapally等[4]的一项关于淋巴结阳性食管癌nRT的分析显示,在933例根治性切除术患者中,636例接受nRT,297例接受辅助放疗,与辅助放疗组相比,nRT组患者的5年相对生存率有所提高(43.4% vs.26.5%,P=0.035)。

但是,Chan等[5]纳入7个研究共1436例可切除食管鳞状细胞癌患者整合而成的 meta分析表明,采用 nRT相较于单纯手术而言,并未提高患者的总生存(overallsurvival,OS)获益(HR=0.93,95%CI为0.80~1.08)。在另一项包括5个研究共1147例患者(大多数为鳞状细胞癌)的 meta分析指出,nRT组的2年和5年绝对生存获益分别为3%和4%,但差异无统计学意义[6]。

此外,患者可能产生放射性食管炎、炎症异常感染、肌肉感知异常以及术后吻合口瘘等并发症[7]。故nRT对食管鳞状细胞癌的治疗价值还需更多高质量的随机对照研究进一步论证。

1.2 nCT当前,用于食管鳞状细胞癌的化疗药物种类日渐增多,比如紫杉醇类、伊立替康类和多西他赛类,且化疗药物之间的联合方案为不同体质、病理分期的患者提供了更多的选择。然而,对于 nCT的有效性医学界仍存在争议。

Zhu等[8]的一项纳入了4718例可切除食管癌患者的 meta分析表明,采用 nCT相较于单纯手术治疗,其5年生存率明显改善(RR=1.45,95%CI为 1.17~1.79,P<0.05)。日本编号为JCOG9907的随机对照研究表明,采用顺铂+5氟尿嘧啶+多西他赛3药联合对患者进行nCT,总反应率为 64.3%,病理完全缓解 (pathologicalcompleteresponse,pCR)率为17.0%,2年无进展生存(progressfreesurvival,PFS)率和 OS率分别为 74.5% 和88.0%,基于这一结果,日本将该方案写入《2015食管癌诊治指南》作为局部晚期食管鳞状细胞癌 nCT的标准方案[9]。

但也有部分研究对 nCT持怀疑态度,Pasquali等[10]的 meta分析中,分别对23项鳞状细胞癌和10项腺癌的新辅助治疗研究进行了亚组分析,结果表明 nCT联合手术较单纯手术在食管鳞状细胞癌患者中的生存获益处于临界水平(HR=0.89,95%CI为0.79~1.00,P=0.051)。

Ma等[11]的一项研究将124例食管鳞状细胞癌患者随机分为 nCT联合手术组(n=57)和单纯手术组(n=67),结果显示在24个月内接受nCT联合手术治疗的患者与单纯手术的患者OS差异无统计学意义(P=0.451)。

Zheng等[12]对 nCT在食管鳞状细胞癌方面的价值进行了meta分析,纳入6项随机比较 nCT、手术和手术联合术后辅助化疗的临床研究,结果发现 nCT在5年OS上的生存获益处于临界水平(HR=0.81,95%CI为0.65~1.00,P=0.053),但是在6项临床研究中,有2项病理类型混有比例较高的腺癌(分别占比为66.5%和53.3%),这表明鳞状细胞癌只是亚组的分析结果,无法提供循证参考。

Chan等[5]的 meta分析纳入了9项 nCT与单纯手术治疗的随机对照研究,其中7项研究对象均为鳞状细胞癌患者,2项研究对象为鳞状细胞癌和腺癌患者,结果表明 nCT能够改善患者生存(HR=0.90,95%CI为0.81~1.01),但差异无统计学意义。以上研究表明,nCT在食管鳞状细胞癌中的有效性仍值得进一步探讨。

目前,也有针对nCT治疗的预测性标志物研究,Tanaka等[13]研究分析了以顺铂为基础的化疗方案,发现在化疗敏感组和抵抗组间有18种 miRNA差异表达,miR27a/b在抵抗组中高表达,这有望作为区分指标。

Yoshida等[14]对82例nCT联合手术治疗的鳞状细胞癌患者进行分析,发现至少有下列2个因素时应高度怀疑早期复发的可能:nCT前cAMP受体蛋白≥0.5mg/dl、低分化鳞状细胞癌、病理有血管的侵犯,对以上患者需要术后继续治疗,并且密切随访。

1.3 nCRT由于nCRT相较于 nCT和 nRT都具有了更多的组合性和选择性,可以对不同分型、病理分期、体质的患者进行灵活组合,所以在临床上得到了广泛的应用,特别是对于晚期食管鳞状细胞癌患者,联合放疗和化疗可破坏主病灶,同时清除其他微小病灶,而且二者在原理上可以互相增敏,治疗效率显著提高。对于nCRT的有效性,研究一致认为能够提高患者的R0切除率。

荷兰的 Cross试验[15]具有里程碑的意义,奠定了nCRT成为进展期食管癌标准治疗模式的地位。该研究分析了366例食管癌患者(84例鳞状细胞癌,275例腺癌,7例未分化癌),nCRT组采用了卡铂+紫杉醇每周化疗联合放疗的方案,其结果显示,nCRT组的 R0切除率(92% vs.69%,P<0.001)和中位 OS(49.4个月 vs.24.0个月,P=0.003)较单纯手术组均显著提高和延长,且两组术后并发症发生率和围手术期死亡率的差异均无统计学意义,值得一提的是,nCRT组鳞状细胞癌患者的pCR率显著高于腺癌患者(49% vs.23%,P=0.008),其生存获益也更显著。

该试验后期长期随访的结果显示,nCRT组较单纯手术组可明显降低局部复发率(22% vs.38%,P<0.001)和远处转移率(39% vs.48%,P=0.004)[16]。Mantziari等[17]所进行的欧洲多中心研究试验结果显示,nCRT较单纯手术能显著改善患者 OS,鳞状细胞癌患者 nCRT组的OS(39.2个月vs.23.0个月,P=0.041)较单纯手术组提高,腺癌患者 nCRT组的 OS(33.9个月 vs.29.0个月,P=0.075)较单纯手术组提高,其中鳞状细胞癌患者的生存获益更加明显。

NEOCRTEC5010研究纳入 451例食管鳞状细胞癌患者,随机分为nCRT组和单纯手术组,研究发现,nCRT组 R0切除率明显高于单纯手术组(98.4% vs.91.2%,P=0.002),nCRT组较单纯手术组的中位 OS(100.1个月vs.66.5个月,HR=0.71,95%CI为0.53~0.96,P=0.025)和 PFS(100.1个月 vs.41.7个月,HR=0.58,95%CI为0.43~0.78,P<0.001)显著延长,除心律失常发生率 nCRT组高于单纯手术组外(13.0% vs.4.0%,P=0.001),两组患者术后并发症的发生率和围手术期的死亡率差异均无统计学意义[18]。

值得关注的是,该试验中 nCRT组的 pCR率高达43.2%,进一步证实了nCRT在局部进展期食管鳞状细胞癌患者中的疗效。

总体来说,对 nCRT有效性的争议较小,但是由于nCRT的方案较多且化疗药物的种类不同以及个人体质对不同的化疗药物敏感性不同,最终导致nCRT的临床有效率不同,一项研究结果显示,与经典的顺铂+5氟尿嘧啶方案相比,顺铂+长春瑞滨表现出明显的获益,并且对于化疗后临床症状减弱的患者,临床生存期明显延长[19]。

目前对于术后并发症未有统一的研究结论,大部分研究倾向于nCRT不会增加并发症的发生率,如 Hamai等[20]研究表明,nCRT组与单纯手术组在术后吻合口瘘、肺炎及喉返神经损伤等并发症发生率上差异均无统计学意义。

综上所述,目前大多数研究认为nCRT可提高食管鳞状细胞癌患者 R0切除率、改善生存受益,但如何进一步降低术后并发症风险及如何选择化放疗方案,这些问题仍待进一步研究。

2 食管腺癌2018年 美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络 (national

comprehensivecancernetwork,NCCN)的食管癌指南认为,单纯的nRT并不能延长生存率,不作为临床推荐方案,但对于不可手术切除的患者和晚期重度食管癌患者,仍然可进行放疗,以达到缓解病情、减轻患者痛苦的作用。

2.1 nCT对于nCT在食管腺癌中有效性的研究,一项法国FNCLCC&FFCD的Ⅲ期临床随机对照试验纳入了224例食管癌患者(56例鳞状细胞癌,168例腺癌),nCT联合手术组予以2~3个周期的5氟尿嘧啶+顺铂方案化疗,

结果显示,nCT联合手术组的 R0切除率(84% vs.73%,P=0.04)、5年 DFS率(34% vs.19%,P=0.02)和 5年 OS率(38% vs.24%,P=0.02)均显著高于单纯手术组[21]。由于该研究75%为腺癌患者,NCCN的食管癌指南将nCT纳入为食管或食管胃结合部腺癌的重要选择。Ronellenfitsch等[22]的meta分析纳入了14项随机对照试验,患者均为腺癌,涵盖了食管及食管胃结合部腺癌,其结果显示,nCT较单纯手术能显著提高患者的5年 OS率(32% vs.23%,P=0.003)。综上,nCT联合手术治疗与单纯手术治疗比较,可提高食管癌患者 R0切除率及生存率,其优势在腺癌中表现得更显著。

目前,对于nCT对食管腺癌有效的原因主要为:nCT可以降低癌组织体积,增加切除率;nCT可以经正常血供系统抑制病灶转移,防止复发。对于nCT安全性的相关结论,食管腺癌和食管鳞状细胞癌并没有明显差别,即 nCT不会增加术后并发症的风险,有学者认为 nCT的唯一劣势在于有可能导致患者错过最佳的手术时机。

目前研究的热点是化疗方案的选择,OE05试验评价了增加nCT的疗程和强度是否改善生存期,共招募 897例腺癌患者,顺铂+5氟尿嘧啶(CF,n=451)组化疗2周期,表柔比星 +顺铂 +卡培他滨(ECX,n=446)组化疗4周期,3年 OS率分别为 34%和 19%(HR=0.90,95%CI为0.77~1.05,P=0.19),ECX组与CF组相比,没有提高生存率[23]。

2.2 nCRT大多数临床研究及 meta分析肯定了 nCRT在进展期食管癌中的疗效。Kumagai等[24]的meta分析显示,相较于单纯手术,nCRT联合手术更能使食管腺癌患者OS获益(HR=0.75,95%CI为0.65~0.86,P<0.001),且没有增加术后死亡的风险。Pasquali等[10]的meta分析包括6072例患者,结果显示nCRT联合手术相较于单纯手术可显著提高食管癌患者远期生存率(HR=0.77,95%CI为0.68~0.87),且对鳞状细胞癌(P=0.002)及腺癌患者(P=0.013)均有效。

2009年 POET研究入组119例局部进展期食管胃结合部腺癌患者,nCT组接受5氟尿嘧啶+顺铂方案化疗,nCRT+手术组接受5氟尿嘧啶 +顺铂方案诱导化疗及同步放化疗(30Gy分15次),结果显示nCRT提高了患者的pCR率(15.6% vs.2.0%)及淋巴结阴性率(64.4% vs.37.7%),且在没有显著增加术后死亡率的基础上,将患者的3年 OS率提高了20%(47.4% vs.27.7%,P=0.07)。

2017年长期随访显示,nCRT提高了患者的5年 OS率(39.5% vs.24.4%,P=0.055),但其差异无统计学意义[25]。Deng等[26]的meta分析纳入了709例食管癌患者,包括325例腺癌患者,结果显示nCRT相比nCT并未提高腺癌患者的 3年 OS率(RR=1.13,95%CI为0.88~1.45,P=0.34),但 nCRT组的 pCR率(22.1% vs.3.7%,RR=5.71,95%CI为 3.06~10.65,P<0.001)和 R0切除率(89.1% vs.76.9%,RR=1.15,95%CI为1.08~1.23,P<0.001)均显著改善。

Bibby等[27]研究发现,在对nCRT不敏感的食管腺癌患者中,miR3305p是下调最多的 miRNA,可进一步研究,以区分对nCRT敏感或不敏感的患者。

虽然对于鳞状细胞癌和腺癌,nCRT的治疗效果比较一致,但是鉴于nCRT对于腺癌的有效性不能完全界定,ESMO指南和 NCCN指南仍不推荐 nCRT作为腺癌患者的直接治疗手段。

3 结语新辅助治疗作为食管癌重要的发展方向,对于鳞状细胞癌和腺癌等不同亚型的食管癌,不同新辅助治疗方式的安全性和有效性并不相同:nRT的有效性较好,但是存在术后并发症的风险,一般可作为重度食管癌的治疗手段;

nCT的安全性较高,但是有效性在鳞状细胞和腺癌亚型中表现并不一致,腺癌患者获益更多;nCRT的有效性需要进一步的数据支持,但其安全性较好,目前可作为鳞状细胞癌患者的推荐治疗方案。

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