爱硒健康,提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

转发文章到朋友圈,扫描二维码或微信623296388,截屏给硒教授,赠癌症食疗电子书

ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

摘要: 肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer,NSCLC) 占肺癌的 85%,随着分子生物学的快速发展,越来越多的癌驱动基因被发现,靶向治疗取得了显著进展。2007 年首次在 NSCLC 患者中发现 ALK 受体酪氨酸激酶的基因组重排,约占 NSCLC 患者的 3 ~ 7%。随后 ATP 竞争性 ALK 抑制剂相继问世,显著延长了 ALK 阳性 NSCLC 患者的生存期。然而,治疗 1 ~ 2 年内出现快速耐药并导致肿瘤复发限制了 ALK 抑制剂应用,促使下一代 ALK 抑制剂及一些新的治疗方法不断被研发。而 ALK 阳性 NSCLC 治疗方案的优化实施需要解决的关键问题包括靶向抑制剂的高成本和联合治疗增加的毒性反应。本文将围绕 ALK 在 NSCLC 靶向治疗的研究进展及耐药机制展开综述。

肺癌是全球最常见及死亡率最高的恶性肿瘤, 据统计,2015 年我国肺癌发病例数为 73.33 万例,其中男性和女性分别占 50.93 万例和 22.40 万例,死亡例数达到 61.02 万例[1]。肺癌按病理类型分为非小 细胞肺癌( non- small cell lung cancer,NSCLC) 和小细胞肺癌( small cell lung cancer,SCLC ) ,其中以NSCLC 最多见,占肺癌的 85%,多数 NSCLC 发现时已进展至晚期,5 年生存率约为 15%。近年来,随着诊疗模式的转变,精准医学成为肿瘤治疗的热点,越 来越多的基因靶点如 EGFR、KRAS、ALK、BRAF、ROS 被发现,靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、塞瑞替尼、奥希替尼等相继被批准 用于 NSCLC 的治疗,本文将针对 ALK 在 NSCLC 靶向治疗的研究进展及耐药机制作一综述。

1 ALK 与非小细胞肺癌

间变性淋巴瘤激酶( naplastic lymphoma kinase, ALK) 被认为是间变性大细胞淋巴瘤( large - cell lymphoma,ALCL) 的融合基因,是一种跨膜受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族。约 3% ~ 7% 的NSCLC 患者可出现 ALK 重排,主要见于腺癌亚型, 并与 KRAS 和 EGFR 突变相互排斥。

2007 年,Soda等人在一组 NSCLC 患者中发现了棘皮动物微管相关 蛋 白 样 4( Echinoderm microtubule- associated pro- tein-4,EML4) -ALK 融合基因,系 2 号染色体短臂中存在倒位所致。目前已发现多种 ALK 融合基因, 但以 EML4-ALK 最常见[2]。EML4 -ALK 形成二聚体引起构象改变,通过自身磷酸化,活化多个细胞内信号通路。

JAK- STAT、MAPK / ERK、PLCγ 和 PI3K-AKT 途径是四个关键信号通路,是细胞生长、增殖和凋亡/ 细胞存活的调节因子,它们的调节失控是导致肿瘤发生的重要因素[2]。人肺癌细胞株 H2228 和 H3122 呈 EML4 - ALK 阳性( 尽管它们携带不同的变异) ,并用于分析 ALK 信号传导,两种细胞系中均观察到磷酸化 AKT、ERK 和 STAT3 水平的升高, 但 ALK 抑制对这些信号分子的激活状态有不同的影响。

这表明 ALK 抑制剂对下游信号传导的影响取决于融合蛋白的性质。EML4 - ALK 融合基因多见于年轻、少吸烟或不吸烟的 NSCLC 患者。

2 ALK 融合基因检测

ALK 融合基因的检测方法包括荧光原位杂交法( Fluorescence in situ hybridization,FISH) 、免疫组化( Immunohistochemistry,IHC ) 、下一代测序( Next generation sequencing,NGS) 、逆转录聚合酶链反应 ( Reverse transcription-polymerase chain reaction,RT- PCR) 。FISH 是检测 ALK 重排的金标准,也是验证其他 ALK 检测方法的手段之一[3]。

但 FISH 的检测成本及对检测设备、检测人员技术要求较高限制其应用。相较于 FISH,IHC 检测流程简易、价格低廉,已作为一种有效的筛查手段。RT-PCR 是通过预先设计好的引物对样本的 RNA 进行逆转录来检测融合突变,简便可行,但需要高质量的 RNA 样本,且该方法容易突出已知的融合,基于 3′ /5′ 端表达不衡,易导致误诊,可能无法检测到新的变异和融合伴侣[4]。

目前已有证明 NGS 检测基因扩增、基因重排是可行的,可检测已知和新的 ALK 融合基因,为FISH 检测提供准确、有效的替代方 法,以 指导NSCLC 诊断和治疗。

3 靶向治疗

3.1 第一代 ALK 抑制剂 克唑替尼( Crizotinib) 2011 年,也 就是 Soda 等人发现 ALK 重排作为NSCLC 中潜在的致癌驱动因子后仅 4 年,crizotinib就被 FDA 批准用于治疗 ALK 阳性的晚期 NSCLC。crizotinib 是一种口服小分子 ATP 竞争性 ALK 抑制剂,最初用作 MET TKI,被发现 ALK 重排在 NSCLC中的作用后迅速转向 ALK[2]。

2013 年和 2014 年分 别报告了两项随机 III 期临床试验,比较 crizotinib 与第二次化疗或一线化疗的疗效[5-6]。在第一项研究中,347 名之前接受过铂类化疗方案治疗的 ALK阳性肺癌患者,被随机分配接受口服 crizotinib 或静脉注射培美曲塞或多西紫杉醇化疗。

研究表明,使 用 crizotinib 治疗的患者无进展生存期( Progression- free survival,PFS) 为 7.7 个月,接受化疗患者的 PFS为 3.0 个月。同时接受 crizotinib 治疗的患者客观缓解率( Objective response rate,ORR) 也更高( 65% vs 20%) 。第二项研究招募了 343 名未接受过晚期治疗的 ALK 阳性肺癌患者,被随机分配接受口服 cr- izotinib 或静脉注射铂类双药化疗( 培美曲塞加顺铂或卡铂) 。与第一项研究相似,接受 crizotinib 治疗的患者 PFS 有所改善( 10.9 个月 vs 7.0 个月) ,ORR也更高( 74% vs 45%) 。两项研究均未显示两组患者的总生存期( Overall survival,OS) 存在显著差异。但患者使用 crizotinib 治疗后更大程度地减轻了肺癌的症状,生活质量明显改善。

2019 年美国国家综合癌症网络( National comprehensive cancer network, NCCN) 指南推荐 crizotinib 为 ALK 阳性的晚期NSCLC 患者的一线治疗。

3.2 第二代 ALK 抑制剂 ( 1) 塞瑞替尼( Ceritinib)

和阿来替尼( Alectinib) : Ceritinib 和 Alectinib 已被证明对许多 crizotinib 耐药的 ALK 阳性 NSCLC 有效,包括携带 L1196M 守门人突变的肿瘤[7-8]。体外酶促实验表明,ceritinib 抑制 ALK 的能力是 crizotin- ib 的 20 倍。

在 I 期和 II 期临床试验中,ceritinib 对 crizotinib 初治和 crizotinib 难治性患者均有反应,与NSCLC 是否存在 ALK 耐药突变无关。2014 年 4 月ceritinib 被 FDA 批准用于治疗 crizotinib 治疗后进展或不耐受 crizotinib 治疗的 ALK 阳性的转移性

NSCLC 患者[9]。随机 III 期试验 ASCEND- 4 和 AS- CEND-5 发现,ceritinib 同化疗相比,PFS 明显延长 ( 26.3 个月 vs 8.3 个月) ,且达到了更好的肿瘤缓解率[10]。根据 ASCEND - 4 试验的结果,ceritinib 于2017 年 5 月被 FDA 批准用于一线 NSCLC 治疗。

第二 代 ALK 抑 制 剂 alectinib 优 于 crizotinib 和 cer- itinib,主要原因是它可以较大剂量的透过血脑屏障。大脑是接受 crizotinib 治疗的患者的常见复发部位,而 alectinib 是伴有中枢神经系统( Central nervous system,CNS) 转移患者的最佳选择。一项 ALEX( III 期,NCT02075840) 研究比较了 303 例未

经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者,分别口服alectinib( 600mg / 次,2 次/ d ) 和 crizotinib ( 250mg / 次,2 次/ d) ,结果显示 alectinib 疗效明显优于 crizo- tinib,两组 12 个月无事件生存率为 68.4% vs 48%, alectinib 组中有 12% 的患者发生 CNS 进展,crizotin- ib 组为 45%( P<0.001) ,3 至 5 级不良事件的发生率也较低( 50% vs 41%) [11]。

基于患者良好的预后, alectinib 于 2015 年 12 月获得 FDA 批准,用于治疗疾病进展或对 crizotinib 不耐受的转移性 ALK 阳性NSCLC。2017 年 11 月,alectinib 被批准作为ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗,推荐剂量为 600mg / 次, 2 次/ d[12]。而 2019 年 NCCN 指南推荐其为一线治疗的首选药物。( 2) 布吉替尼( Brigatinib) : Briga- tinib 是一种抑制 ALK 重排的口服型酪氨酸激酶抑制剂,对 ALK 的抑制作用是 crizotinib 的 12 倍。一项关于 brigatinib 的 II 期临床试验( ALTA) 中,根据用药方案不同分为以下两组: A 组( 90mg / d) ,B 组

( 90mg / d 共 7d+ 180mg / d) ,独立审查委员会( Inde-

pendent review committee,IRC) 评估了 A、B 两组的 ORR 为分别为 45%和 54%,脑转移可测量者的颅内缓解率为 42%和 67%,与 A 组相比,B 组方案治疗效果更佳[13]。基于这一实验 2017 年 4 月 brigatinib 被 FDA 批准作为 ALK 阳性的 NSCLC 的二线治疗。

最近的一项 III 期实验比较了 brigatinib 与 crizotinib 治疗 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者的疗效,结果显示brigatinib 的PFS 高于crizotinib( 69% vs 43%) ,颅内缓解率也显著高于 crizotinib( 78% vs 29%) [14]。基于此 2019 年 NCCN 指南推荐 brigatinib 作为 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗。

3.3 第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼( Lorlatinib) Lorlatinib 是一种高选择性 ALK / ROS1 抑制剂。其克服了 G1202R 突变,在 Ba / F3 细胞中对 ALK 的抑制作用强于 brigatinib[15]。一项 I / Ⅱ 期临床试验( NCT01970865) 通过测定脑脊液与血浆的浓度比发

现 lorlatinib 对血脑屏障有较强的穿透能力,因此对脑转移患者有强大的颅内治疗活性[16]。此外,lorla- tinib 可能使 NCSLC 对 crizotinib 重新敏感。在 Shaw 等人的一项研究中,lorlatinib 用于治疗一例 crizotin- ib 耐药的 C1156Y ALK 阳性 NSCLC 患者,在 lorla- tinib 复发后,活组织检查显示肿瘤除 C1166Y 突变外,还 存 在 ALK L1198F 突 变[17]。

即 使 如 此, L1198F 突变通过增强 crizotinib 与 ALK 的结合,可使其再次有效。另一项正在进行的Ⅲ期临床实验 ( NCT03052608) 用 lorlatinib 和 crizotinib 治疗进行对比,探索对 ALK 阳性 NSCLC 患者的安全性和有效性,期待研究结果的报道[18]。

2018 年 11 月 FDA 批准 lorlatinib 治疗既往接受其他 ALK 抑制剂治疗后疾病进展的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者。

4 ALK 抑制剂耐药机制

4.1 crizotinib 耐药机制 治疗 1 ~ 2 年内出现快速耐药是限制 crizotinib 使用的主要因素。ALK 激酶区突变是导致肿瘤对 crizotinib 耐药的机制之一,突变类型包括 G1269A、F1174C、L1152R、S1206Y、I152Tins、 V1180L、 C1156Y、 G1202R、 G1269S、L1196M。其中以 L1196M 最常见,G1269A 次之[7]。

L1196M 又称为”守门人”突变,它控制小分子 ALK 抑制剂进入催化位点内的疏水口袋。已发现多个通 过削弱 crizotinib 与激酶结构域 ATP 结合位点的亲和力而产生的耐药性突变,包括 G1269A、S1206Y、G1202R 和 V1180L。crizotinib 耐药的机制还包括ALK 基因拷贝数扩增、信号传导途径旁路激活、肿瘤的异质性。

研究报道克唑替尼耐药的肿瘤中,可 观察到在 EGFR 中的 L858R 激活突变导致与 ALK 无关的下游通路如 MAPK 或 PI3K- AKT 的异常激活[19]。EGFR 以外的其他 HER 家族成员包括HER2 和HER3 的激活增加,也可能介导对 crizotinib 的继发性耐药。

此外,IGF1R 信号传导上调已被确定为一个重要的旁路通道,在临床前模型中阻断IGF1R 活性可使 crizotinib 耐药细胞对 ALK 的抑制重新敏感。KIT 的扩增也是 crizotinib 耐药的潜在机制。这些耐药机制的各种组合可在部分患者中被同 时被检测出来。

4.2 Ceritinib 和 Alectinib 耐药机制 与 Ceritinib 有关的 耐 药 突 变 包 括 G1202R、F1174L、C1156Y、1151Tins 及 L1152R。在 Gainor 等人的一项研究中[15],对 103 例使用第一代和第二代 ALK 抑制剂 进展的 ALK 阳性患者进行重复活检分析,发现G1202R 是接受第二代 ALK 抑制剂患者中最常见的耐药突变。

G1202 位于 ALK 激酶结构域的溶剂暴露区,由于较大的带电侧链,在该位置取代精氨酸可 能导致 ALK 抑制剂的空间位阻。1171 和 V1180L 是与 alectinib 有关的两个耐药突变。旁路途经的激活也是第二代 ALK 抑制剂耐药的机制之一,在使用ceritinib 和 alectinib 的患者体内均发现了 MET 扩增。

与第二代 ALK 抑制剂耐药有关的其他通路包括 SRC、MAPK 和 PI3K,但需要进一步研究以阐明它们的机制。另外两个不涉及旁路通路激活的潜在耐药机制是 P-糖蛋白( P - glycoprotein,P - gP) 过度表达和上皮 - 间质转化( Epithelial - mesenchymal transition,EMT) 。P - gp 的过度表达对 crizotinib 和 ceritinib 具有耐药性,而对 alectinib 没有耐药性。在一项研究中,上调神经调节蛋白 1 ( Neuregulin, NRG1) 可通过激活 EGFR 家族通路( NRG1-HER3- EGFR 轴) ,使 NCI- H3122 细胞对 ceritinib、alectinib 和 brigatinib 产生耐药性[20]。

4.3 Brigatinib 耐药机制 对于上述讨论的几乎所有 ALK 突变,brigatinib 在体外均表现出较高的抑制性和选择性,其克服了对其他第一和第二代 ALK 抑制剂的耐药性。

然而,在 brigatinib 进展的患者中发现了难治性 G1202R 耐药突变,其对 ALK 的抑制作用较弱[15,21]。但与 crizotinib 或任何其他第二代ALK 抑制剂相比,brigatinib 仍具有更高的活性。

5 未来发展方向

5.1 ALK 抑制剂序贯治疗 改善 ALK 融合基因阳性 NSCLC 患者预后的一种策略是根据患者的 ALK 突变谱,及目前关于这些突变对不同 ALK 抑制剂耐药性或敏感性的认识,采用第一代、第二代和第三代ALK 抑制剂的不同组合进行序贯治疗。

一项招募了 73 名 ALK 阳性 NSCLC 患者的回顾性研究发现, 使用 crizotinib 和 ceritinib 进行序贯治疗的中位 PFS 为 17.4 个月,而在使用 ceritinib 之前,单独使用 cr- izotinib 的中位无进展生存期( Median progression - free survival,mPFS) 仅为 8.2 个月,该研究结果显示了序贯治疗的可行性[22]。当然,我们期待更多的前瞻性研究结果为患者提供更有效的治疗方案。

5.2 与其他药物联合治疗 目前正在研究各种形

式的联合治疗,以诱导对 ALK 抑制剂耐药患者产生持久的反应。表皮生长因子受体( Epidermal growth factor receptor,EGFR) 的异常表达与肺癌的发生发展密切相关,研究发现 EGFR 激活至少有三种机制可以促进肺癌靶向癌激酶融合治疗的耐药,包括针对 ALK 的机制[23]。

这表明与单用 ALK 抑制剂相比,ALK 和 EGFR 的靶向联合治疗这种特异性耐药更有效。如前所述,当治疗 EGFR 通路过度活化的ceritinib 和alectinib 耐药细胞时,ceritinib 或alectinib联合 EGFR 抑制剂阿法替尼更有效[20]。热休克蛋白 90 ( Heat shock protein90,HSP90) 是一种重要的分子伴侣,在蛋白质的正确折叠和稳定中发挥重要 作用。

Gnestespib 是 HSP90 抑制剂,与 ALK 抑制剂联合显示出了良好的抗肿瘤效果。ganetespib 克服了多种形式的 crizotinib 耐药,包括常见的 ALK 继发性突变。HSP90 抑制剂的常见毒性反应有腹泻、恶心、呕吐、乏力、夜盲症和视力减退,严重时需停药。因此,降低联合治疗的毒性反应是未来临床试验中 需要解决的关键问题。

免疫治疗也是目前研究的热 点,正在进行的一项临床实验( NCT02584634) 通过比较 avelumab 与 crizotinib 或 lorlatinib 的联合探索晚期 NSCLC 患者的治疗效果[24]。另一项关于纳武单抗( Nivolumab) 联合 crizotinib 作为 NSCLC 患者的一线治疗的 I / II 临床试验( CheckMate370) 也正在开展[25]。

由于ALK 融合基因的检测方法和ALK 抑制剂的成本较高,无论是序贯治疗或是与其他药物 联合,治疗的目标都是提高患者质量调整寿命年( Quality - adjusted life years,QALYs) ,降低治疗成本。

6 小结

在 NSCLC 中发现 ALK 融合基因后,靶向治疗药物应运而生,同时,用于指导治疗的 ALK 检测也迅速发展,目前广泛使用的检测方法有 IHC、FISH、RT-PCR 和 NGS。使用 ALK 抑制剂治疗使患者的PFS 延长,症状严重程度降低,与化疗相比为患者提供了更高的生活质量。

然而,耐药成为一个主要的 限制因素。ALK 抑制剂的序贯治疗及 ALK 与其他抑制剂的联合也不失为一种选择。但 crizotinib 等ALK 抑制剂价格昂贵,且联合治疗加重了毒性反应。因此,加深对耐药机制的研究,加快对新型抗肿 瘤药物的研发及探索更多形式的治疗是改善NSCLC 患者预后的关键所在。

参考文献

[1] CHEN W,ZHENG R,BAADE P D,et al.Cancer statistics in China, 2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66( 2) : 115-132.

[2] KATAYAMA R,LOVLY C M,SHAW A T. Therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase in lung cancer: a paradigm for precision cancer medicine[J].Clin Cancer Res.2015,21( 10) : 2227-35.

[3] HOUT D R,SCHWEITZER B L,LAWRENCE K,et al.Performance

of a RT-PCR assay in comparison to FISH and immunohistochemis- try for the detection of ALK in non-small cell lung cancer[J].Canc- ers ( Basel) ,2017,9( 8) : 158.

[4] VENDRELL J A,TAVIAUX S,BEGANTON B,et al. Detection of known and novel ALK fusion transcripts in lung cancer patients u- sing next - generation sequencing approaches[J]. Sci Rep,2017,7 ( 1) : 12510.

[5] SHAW A T,KIM D W,NAKAGAWA K,et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med,2013,368( 25) : 2385-94.

[6] SOLOMON B J,MOK T,KIM D W,et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK - positive lung cancer[J]. N Engl J Med, 2014,371( 23) : 2167-77.

[7] FRIBOULET L,LI N,KATAYAMA R,et al.The ALK inhibitor cer- itinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer

[J].Cancer Discov,2014,4( 6) : 662-73.

[8] ZHU Q,HU H,WENG D S,et al. Pooled safety analyses of ALK- TKI inhibitor in ALK- positive NSCLC[J]. BMC Cancer,2017,17 ( 1) : 412.

[9] FRIBOULET L,LI N,KATAYAMA R,et al.The ALK inhibitor cer- itinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer

[J].Cancer Discov,2014,4( 6) : 662-673.

[10] SANTARPIA M,DAFFINA M G,DAVENI A,et al. Spotlight on ceritinib in the treatment of ALK + NSCLC: design,development and place in therapy[J].Drug Des Devel Ther,2017,11( 6) : 2047

-2063.

[11] PETERS S,CAMIDGE D R,SHAW A T,et al.Alectinib versus Cr- izotinib in untreated ALK - positive non - small - cell lung cancer

[J].N Engl J Med,2017,377( 9) : 829-838.

[12] U. S. Federal Drug Administration ( FDA) . Alectinib approved for ( ALK) positive metastatic non-small cell lung cancer ( NSCLC) . Accessed 2 Feb 2018.

[13] KIM W,TISEO M,AHN M J,et al. Brigatinib in patients with Cr- izotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive non-small

-cell lung cancer: a randomized,multicenter phase II trial[J]. J Clin Oncol,2017,35( 22) : 2490-2498.

[14] CAMIDGE D R,KIM H R,AHN M J,et al. Brigatinib versu crizo- tinib in ALK- positive non- small- cell lung cancer[J]. N Engl J Med 2018. Available at: https: / / www. ncbi. nlm. nih. gov / pubmed / 30280657.

[15] GAINOR J F,DARDAEI L,YODA S,et al. Molecular mechanisms of resistance to first - and second - generation ALK inhibitors in ALK- rearranged lung cancer[J]. Cancer Discov,2016,6 ( 10 ) : 1118-33.

[16] BAUER T,SHAW A,JOHNSON M,et al. Brain penetration of lor- latinib and cumulative incidence rates for CNS and non CNS pro- gression from a phase 1 /2 study [J]. J Thorac Oncol,2018( 13) : 382-S383.

[17] SHAW A T,FRIBOULET L,LESHCHINER I,et al.Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK resistance mutation L1198F

[J].N Engl J Med,2016,374( 1) : 54-61.

[18] PFIZER.A Phase 3,randomized,open-label study of lorlatinib( Pf

- 06463922 ) monotherapy versus crizotinib monotherapy in the first-line treatment of patients with advanced ALK- positive non- small cell lung cancer[EB / OL].( 2018-12-25) [2019-01- 07]. https: / / clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT03052608.

[19] DOEBELE R C,PILLING A B,AISNER D L,et al.Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non- small cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res,2012,18( 5) : 1472 - 1482.

[20] DONG X,FERNANDEZ- SALAS E,LI E,et al. Elucidation of re- sistance mechanisms to second - generation ALK inhibitors Alec- tinib and Ceritinib in non-small cell lung cancer cells[J].Neopla- sia,2016,18( 3) : 162-71.

[21] ZHANG S,ANJUM R,SQUILLACE R,et al. The potent ALK in- hibitor Brigatinib( AP26113) overcomes mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in preclinical mod-

els[J].Clin Cancer Res,2016,22( 22) : 5527-5538.

[22] GAINOR J F,TAN D S,DE PAS T,et al. Progression-free and o- verall survival in ALK - positive NSCLC patients treated with se- quential Crizotinib and Ceritinib[J]. Clin Cancer Res,2015,21 ( 12) : 2745-52.

[23] VAISHNAVI A,SCHUBERT L,RIX U,et al. EGFR mediates re- sponses to small-molecule drugs targeting oncogenic fusion kinases

[J].Cancer Res,2017,77( 13) : 3551-3563.

[24] SHAW A T,LEE S H,RAMALINGAM S S,et al.Avelumab ( anti- PD- L1 ) in combination with crizotinib or lorlatinib in patients with previously treated advanced NSCLC: phase 1b results from JAVELIN Lung 101 [J].J Clin Oncol,2018,36( 6) : 9008.

[25] SPIGEL D R,REYNOLDS C,WATERHOUSE D,et al. Phase 1 /2 study of the safety and tolerability of nivolumab plus crizotinib for the first-line treatment of anaplastic lymphoma kinase translocation

-positive advanced non-small cell lung cancer ( CheckMate 370)

[J].J Thorac Oncol,2018,13( 4) : 682-688.

[7] LAKOSKI S G,LAGACE T A,COHEN J C,et al.Genetic and Meta- bolic Determinants of Plasma PCSK9 Levels[J]. The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism,2009,94( 7) : 2537-2543.

[8] HOLLA O L,CAMERON J,TVETEN K,et al.Role of the C-termi- nal domain of PCSK9 in degradation of the LDL receptors[J].Jour- nal of Lipid Research,2011,52( 10) : 1787-1794.

[9] FAN D,YANCEY P G,QIU S,et al.Self-Association of Human PC- SK9 Correlates with Its LDLR - Degrading Activity[J]. Biochemis- try,2015,47( 6) : 1631-1639.

[10] STEPHANIE L R,VERGES B,MAELLE L B,et al. Glycaemic control influences the relationship between plasma PCSK9 and LDL cholesterol in type 1 diabetes[J]. Diabetes Obesity Metabo- lism,2017,19( 3) : 448-451.

[11] SAHEBKAR A,LUIS E S M,GUERRERO F,et al.Effect of Statin Therapy on Plasma PCSK9 Concentrations: A Systematic Review and Meta analysis of Clinical Trials[J]. Diabetes Obes Metab, 2015,17( 11) : 1042-1055.

[12] DONG B,WU M,LI H,et al. Strong induction of PCSK9 gene ex- pression through HNF1α and SREBP2: mechanism for the resist- ance to LDL- cholesterol lowering effect of statins in dyslipidemic hamsters[J].Journal of Lipid Research,2010,51( 6) : 1486.

[13] CARESKEY H E,DAVIS R A,ALBORN W E,et al. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin kexin type 9 ( PCSK9) [J]. Journal of Lipid Research,2008,49 ( 2) : 394-398.

[14] SCOTTI E,HONG C,YOSHINAGA Y,et al.Targeted Disruption of the Idol Gene Alters Cellular Regulation of the Low-Density Lipo- protein Receptor by Sterols and Liver X Receptor Agonists[J].Mo- lecular and Cellular Biology,2011,31( 9) : 1885-1893.

[15] DU F,HUI Y,ZHANG M,et al. Novel Domain Interaction Regu- lates Secretion of Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin Type 9 ( PCSK9) Protein[J]. Journal of Biological Chemistry,2011,286 ( 50) : 43054-43061.

[16] LI H,LIU J.The novel function of HINFP as a co-activator in ste- rol-regulated transcription of PCSK9 in HepG2 cells[J].Biochem- ical Journal,2012,443( 3) : 757-768.

[17] KRYSA J A,OOI T C,PROCTOR S D,et al.Nutritional and Lipid Modulation of PCSK9: Effects on Cardiometabolic Risk Factors[J]. The Journal of Nutrition,2017,147( 4) : 473-481.

[18] SCHIELE F,PARK J,REDEMANN N,et al. An Antibody against the C-Terminal Domain of PCSK9 Lowers LDL Cholesterol Levels In Vivo[J].Journal of Molecular Biology,2014,426( 4) : 843-852. ( 收稿日期: 2019-04-27 本文编辑: 张作虎)

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

本文来自互联网,若有版权问题,请联系编辑及时删除。癌症康复-广东爱硒健康管理有限公司官网 » ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址

提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

联系我们硒教授微信:623296388