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广泛期SCLC患者免疫治疗新选择:帕博利珠单抗联合依托泊苷+铂类

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广泛期SCLC患者免疫治疗新选择:帕博利珠单抗联合依托泊苷+铂类

小细胞肺癌(SCLC)是一种与吸烟密切相关的侵袭性神经内分泌恶性肿瘤,约占所有肺癌的15%。既往研究显示,帕博利珠单抗单药在SCLC治疗中显示出抗肿瘤活性。近期,一项随机、双盲、Ⅲ期KEYNOTE-604研究旨在评估帕博利珠单抗联合依托泊苷+铂类(EP)方案一线治疗广泛期SCLC(ES-SCLC)的疗效,该研究成果发表于《临床肿瘤学杂志》(JCO)。

广泛期SCLC患者免疫治疗新选择:帕博利珠单抗联合依托泊苷+铂类

研究背景

SCLC患者的5年生存率仅为6%~7%,尽管探索了大量不同治疗组合方案,但在过去的30年里,ES-SCLC的标准一线治疗仍然是依托泊苷+铂类(EP)化疗。尽管EP与高应答率相关,但应答并不持久,中位总生存(OS)约为10个月。

一项对于KEYNOTE-028和 KEYNOTE-158研究的汇总分析显示,对于既往接受过≥2线治疗的复发或转移性的SCLC患者,帕博利珠单抗单药的客观缓解率(ORR)为19.3%,3~5级不良事件发生率为9.6%,67.7%的患者持续缓解时间≥12月。基于此,包括美国在内的一些国家批准帕博利珠单抗作为转移性SCLC患者三线及以上的治疗选择。

研究方法

KEYNOTE-604是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究,将符合条件的ES-SCLC患者按照1:1随机分配接受帕博利珠单抗 200mg或安慰剂治疗35个周期或至疾病进展,每3周一次,初始4周期加EP方案。主要终点为无进展生存(PFS)和OS;次要终点为ORR、持续缓解时间(DOR)和安全性。

PFS、ORR和DOR采用RECIST 1.1标准的盲法独立中心审查(BICR)进行评估。预先设定效能界限是PFS单侧P=0.0048,OS为单侧P=0.0128。该方案规定了两个中期分析和一个最终分析。第二次中期分析(IA2)是预先指定的最终PFS分析。

研究结果

2017年5月15日至2018年7月30日,共纳入18个国家/地区的133个医疗机构的453例患者,其中帕博利珠单抗+EP方案228例,安慰剂+EP方案225例,基线人口统计和疾病特征在组间基本平衡。

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在第二次中期分析(IA2)时,帕博利珠单抗+EP组的188例患者(82.5%)和安慰剂+ EP组的208例(92.4%)发生疾病进展或死亡。帕博利珠单抗+EP组的中位PFS为4.5个月(95%CI,4.3~5.4个月),安慰剂+EP组中位PFS 为4.3个月(95%CI,4.2~4.4个月),两组12个月的PFS率估计值分别为13.6% 和3.1%。

帕博利珠单抗+EP在IA2时显着延长PFS(HR=0.75;95%CI,0.61~0.91; P=0.0023)。PFS在12个月时限制平均生存时间(RMST)分析也偏向帕博利珠单抗+EP(5.86 vs 5.14个月,差异为0.72个月;95%CI,0.14~1.29)。在大多数亚组中均观察到PFS获益(基线脑转移除外),并在最终分析中得以维持(HR=0.73;95%CI,0.60~0.88)。

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最终分析显示,帕博利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组分别有169例(74.1%)和188例(83.6%)患者死亡。帕博利珠单抗+EP组中位OS为10.8个月(95%CI,9.2~12.9个月),安慰剂+EP组9.7个月(95%CI,8.6~10.7个月),两组12个月的估计OS率分别为45.1%和39.6%,24个月OS率分别为22.5%和11.2%。

24个月时 RMST分析帕博利珠单抗+EP的OS是12.77个月,而安慰剂+EP组为11.56个月(差异1.21个月;95%CI,0.18~2.60)。在意向治疗人群中未达到显著性边界(HR=0.80;95% CI,0.64~0.98;P=0.0164);在接受治疗人群OS的事后分析中,P=0.0124(HR=0.78;95% CI,0.63~0.97)。亚组分析中,除脑转移和<3处转移灶的患者外,其他亚组均显示帕博利珠单抗+EP获益。

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最终分析,帕博利珠单抗+EP组ORR为70.6%(95%CI,64.2%~76.4%),而安慰剂+EP组ORR为61.8%(95%CI,55.1%~68.2%)。在应答者中,帕博利珠单抗+EP组中位DOR为4.2个月(1.01~26.01个月),安慰剂+EP组中位DOR为3.7月(1.41~25.81个月)。两组的1年估计持续缓解率分别为19.3%和3.3%。

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在帕博利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组中,任何原因导致的3~4级不良事件分别为76.7%和74.9%,不良事件导致的死亡分别为6.3%和5.4%,导致停药分别为14.8%和6.3%。帕博利珠单抗+EP组没有出现意外毒性。

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结论

与安慰剂+EP相比,帕博利珠单抗+EP一线方案显著改善 ES-SCLC患者PFS,但并未显著延长OS。帕博利珠单抗+EP未发现意外毒性,这些数据支持帕博利珠单抗在ES-SCLC中的获益。

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