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弥漫性大B细胞淋巴瘤怎么样选择治疗方案?

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弥漫性大B细胞淋巴瘤怎么样选择治疗方案?

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是成人非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)中最为常见的一种类型。欧美国家,DLBCL发病率约占

NHL的30%~40%,亚洲国家超过40%。目前,R-CHOP方案被认为是DLBCL标准一线治疗方案。然而,接受一线治疗后仅50%~60%DLBCL患者被治愈,此外5%患者仅能获得部分

缓解,15%~25%患者表现为对任何化疗耐药,还有20%~30%患者获得完全缓解后又出现复发。而这些复发、难治(relapsed/refractory,R/R)DLBCL患者中仅10%可通过常规的挽救化疗及自体造血干细胞移植被治愈,剩余90%患者预后仍然较差。提示DLBCL患者未满足治疗需求较大,其治疗选择仍需进一步探索。2015 年美国临床肿瘤学会(ASCO)提出基

于细胞起源(cell of origin,COO)分型进行R-CHOP+ X方案的治疗策略,但相继失败。近年来,随着细胞遗传学、细胞免疫学以及分子生物学等方法的发展, 基于更加精准的分层方法,筛选出不同DLBCL亚组,并进行不同的靶向及免疫治疗,为DLBCL 患者尤其是R/R DLBCL患者带来新的希望。

弥漫性大B细胞淋巴瘤怎么样选择治疗方案?

弥漫性大B细胞淋巴瘤怎么样选择治疗方案?

R-CHOP+X方案治疗策略探索

R-CHOP+伊布替尼

Younes等研究旨在比较R-CHOP+安慰剂方案vs R-CHOP+伊布替尼方案在DLBCL中的疗效,招募的患者为 non-GCB DLBCL。总体人群分析显示:加入伊布替尼未能改善患者的无事件生存。分析该试验失败的原因可能为基于 COO 的 Hans 分型不精准出现人群选择偏倚;此外,不良反应导致在老年患者中治疗剂量不足。

R-CHOP+硼替佐米

Davies 等研究纳入初治 DLBCL 患者,比较RCHOP+安慰剂方案vsR-CHOP+硼替佐米方案的疗效,但并未观察到既往报道的组间差异及优势。分析该试验失败的原因可能为DLBCL本身的异质性影响结果,基于COO分型的ABC型、GCB型分类存在严重不足;此外,ABC 型患者年龄较大,使用硼替佐米剂量相对不足。

R-CHOP+来那度胺

2019年第15届国际恶性淋巴瘤会议(ICML)来自意大利的U.Vitolo教授公布了ROBUST Ⅲ期研究的最新成果。该研究纳入初治ABC-DLBCL患者,比较RCHOP+安慰剂方案 vsR-CHOP+来那度胺方案的疗效,两组患者无进展生存期(progression-free survival,PFS)差异无统计学意义。分析该试验失败的原因可能为来那度胺抗肿瘤作用复杂,采用COO分型仍未筛选出真正适合来那度胺治疗的亚组人群。

随着这些研究陆续失败,意味着简单以COO分型来设计的R-CHOP+X方案治疗策略面临着巨大失败的风险。对于异质性极强的DLBCL,精准分层、精准治疗更为重要。如Schmitz等基于遗传学改变将DLBCL 分为 4 型,其中MCD型(同时出现 MYD88 L265P、CD79B突变)患者对伊布替尼敏感性较高,或针对该亚型患者应用R-CHOP+伊布替尼方案会有较

好的结果。此外,临床前研究表明,套细胞淋巴瘤对硼替佐米的敏感性取决于 PRDM1

的活性,野生型PRDM1 对硼替佐米治疗更为敏感。而约20%~24%ABC 型DLBCL患者存在 PRMD1 突变或缺失,针对 PRDM1 野生型的ABC型DLBCL患者采用RCHOP+硼替佐米方案可能能得到阳性结果。基于更加精准的分层方法,筛选出不同DLBCL 亚组进行治疗,或许能进一步提高DLBCL患者的疗效。

基于分子分层的DLBCL亚组人群的治疗探索

R2 -CHOP用于myc重排大B细胞淋巴瘤

2018年第60届美国血液学年会(ASH)Martine E.D.Chamuleau教授公布了HOVON多中心Ⅱ期研究结果。该研究共纳入85例患者,FISH分析显示,71%患者具有myc和Bcl-2和(或)Bcl-6重排(双打击或三打击)。中位随访时间15.9个月,1年PFS为66%,1年总生存期

(overall survival,OS)为85%,PFS和OS均显著高于历史 对照数据。上述研究是全球首次针对新诊断myc重排 大B细胞淋巴瘤患者的前瞻性研究,R2 -CHOP方案治疗显示出一定的疗效和可接受的毒性,并且与历史RCHOP方案或剂量加强型方案相比,R2 -CHOP方案疗效更优。myc重排大B细胞淋巴瘤,可以R2 -CHOP方案为 基础开展Ⅲ期临床研究。

Venetoclax 联合 R-CHOP方案治疗初治DLBCL患者

CAVALLI Ⅱ期研究共纳入211例初治DLBCL患者,与GOYA研究的历史数据对比显示对于总体患者而言,R-CHOP方案加入Bcl-2抑制剂venetoclax并未使患者获益。但进一步亚组分析显示,免疫组织化学Bcl- 2 阳性和 FISH 存在 Bcl-2 异常的 DLBCL 患者加入 venetoclax后总缓解率(overall response rate,ORR)和PFS均有获益;对于免疫组织化学Bcl-2阳性患者,ABC和GCB 亚型中均能观察到患者 PFS 获益。提示应用venetoclax时可通过检测Bcl-2筛选合适的治疗人群。

CUDC-907治疗R/R DLBCL患者

该研究共纳入37例R/R DLBCL患者,其中14例存在myc异常,包括:myc易位、扩增和(或)过表达,25例患者接受单药CUDC-907治疗,12例患者接受CUDC- 907联合利妥昔单抗治疗。在可评价的30例患者中,总有效率为37%(11/30),其中,存在myc异常的DLBCL患者ORR为64%(7/11),myc正常的患者ORR为29%(2/ 7),不确定myc情况的患者ORR为17%(2/12)。该研究中,CUDC-907治疗毒性反应整体可控,在未满足治疗

需求的患者特别为伴myc异常的患者中展现出较好的应用前景。

Panobinostat±利妥昔单抗方案治疗 R/R DLBCL患者

Assouline等开展的一项Ⅱ期随机临床研究,共纳40例R/R DLBCL患者,所有患者复发肿瘤部位均进行候选基因和全外显子测序。其中 11 例患者对 panobinostat治疗有效,且利妥昔单抗未增加疗效反应。 中位缓解持续时间为14.5个月,至观察终点时仍然有6例患者维持疗效。进一步基因分析发现,MEF2B基因突变与panobinostat疗效显著相关,伴MEF2B突变的患者反应率显著高于无MEF2B突变的患者(67% vs18%),伴MEF2B突变的患者实现完全缓解(complete remissioon,CR)或部分缓解(partial response,PR)的似然比为3.67

(95%CI:1.46~9.19)。提示 MEF2B 突变的患者对panobinostat更为敏感。此外,Morin等研究发现,约11%DLBCL患者伴MEF2B突变,其中GCB亚型更常见,治疗时有针对的选择这部分患者可能使患者获益更多。

目前,还有许多基于遗传学改变进行针对性治疗的临床试验正在进行。一项Ⅱ期临床研究中,研究者拟评估mocetinostat在携带CREBBP和(或)EP300突变 的R/R DLBCL中的疗效(NCT02282358)。

值得关注 的是,由于DLBCL突变谱明显的异质性,突变频率呈长尾特征,即使是最为多见的突变也仅影响约10%~20% 患者,不同报道中重叠的基因仅约占10%。

因此, 真正能从基于基因突变特征进行分子靶向治疗中获益 的人群较少。近年来,随着细胞免疫学的发展,免疫治疗取得了突破性进展,为DLBCL患者带来新的希望。

DLBCL的免疫治疗探索

ADC治疗R/R DLBCL患者

polatuzumab vedotin(Pola)为唯一靶向作用于CD79b的B细胞恶性肿瘤的抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)。Pola 一端靶向 B 细胞表面特异的CD79b蛋白(约在95%的B细胞中表达),另一端则连有化疗药物。GO29365研究(NCT02257567)结果显示,在R/R DLBCL且不适合移植的患者中,Pola联合苯达莫司汀、利妥昔单抗(bendamustine、rituximab,BR)相比单用BR,可显著提高中位OS(median OS,mOS)(12.4个月vs4.7个月);CR率也由单用BR的18%提高至40%。基于上述研究结果,2019年6月美国FDA加速批准了Pola与苯达莫司汀、利妥昔单抗联用治疗R/R DLBCL患者,这也是针对该疾病的首款免疫化疗药物。

双特异性抗体治疗R/R DLBCL患者

mosunetuzumab是CD3和CD20的双特异性抗体,可增强对肿瘤抗原的亲和性,迅速活化T细胞,增强对肿瘤细胞的杀伤能力。2018年ASH会议公布了该药的Ⅰ/Ⅰb期临床研究结果。该研究共入组55例R/R DLBCL患者,mosunetuzumab单药治疗,ORR为33%。所有获得CR的患者中,中位随访327天仍维持CR。主要的不良反应为细胞因子释放综合征,但均为1~2级。最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少。

CAR-T治疗R/R DLBCL患者

yescarta为获得美国FDA批准的嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-Cell,CAR-T细胞)治疗药物。2018年ASH会议报告了其长期随访数据。截至2018年8月11日,在可评估的101例R/R DLBCL患者中,中位随访27.1个月,ORR为83%(84/101),CR率为58% (59/101),中位应答时间为11.1个月,中位PFS(median PFS,mPFS)为5.9个月,mOS未达到。在真实世界的 临床数据中,yescarta与ZUMA-1临床试验相比,具有类似的治疗反应和不良反应。

弥漫性大B细胞淋巴瘤怎么样选择治疗方案?

免疫治疗为许多复发、难治患者带来持久的临床疗效,但仍未做到真正的精准,仍有大部分患者不能从治疗中获益,如何寻找有效的生物标志物预测疗效、筛选敏感人群是免疫治疗亟需解决的问题。通过高通量测序技术寻找调节免疫应答的信号通路,确定肿瘤生物标志物可能有助于肿瘤个体化免疫治疗取得突破。此外,在大肠癌患者中,Tran等针对KRAS突变的免疫疗法,取得了较好的疗效。未来随着对DLBCL分子生物学特征的深入了解,DLBCL患者的免疫治疗有望走向精准化。

精准检测预测疾病复发-液体活检研究

近年来,循环肿瘤 DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)作为一种无创检测方法,在疗效评价、疾病监测等方面展现出优势。有研究表明,基于CAPPseq 方法的 ctDNA 检测,不仅可以识别 DLBCL 亚型,而且能够比传统方法更早地预测疾病复发。基于ctDNA检测结果,及早识别那些不能从治疗中获益或高危人群,进一步优化治疗策略,从而提高这部分患者的疗效,改善其预后。

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