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Science子刊:SOD类似物AVA提高分次放疗杀癌效果并保护正常组织

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Science子刊:SOD类似物AVA提高分次放疗杀癌效果并保护正常组织

超氧化物歧化酶类似物Avasopasem(AVA)具有限制放射治疗过程中癌症患者正常组织毒性的能力,目前处于临床前试验中。现在,Sishc等研究表明,AVA可以通过增强过氧化氢、炎症和细胞凋亡的产生,使癌细胞对高剂量的辐射敏感。

AVA联合分次放疗对小鼠模型中的异种移植肿瘤具有协同作用,但没有增加正常组织的细胞毒性。这项研究表明,AVA对于正在接受放射治疗的癌症患者具有治疗作用的同时,还能对正常组织进行保护。

Science子刊:SOD类似物AVA提高分次放疗杀癌效果并保护正常组织

Avasopasem(AVA)化学结构式

AVA正处于3期临床试验中(NCT03689712),基于其超氧化物清除活性,可作为头颈癌中辐射诱发粘膜炎症的缓解剂。此项研究对非小细胞肺癌(NSCLC),头颈部鳞状细胞癌和胰腺导管腺癌的临床前异种移植模型中进行实验,证明AVA是否通过产生过氧化物歧化的过氧化氢与辐射协同作用,靶向肿瘤细胞。当在肿瘤照射之前给小鼠一次AVA时,发生了AVA与低分割放射的协同作用,而在放射线之前和之后的4天给予AVA则能进一步增强这种协同作用。肿瘤中过氧化氢酶的过度表达能消除这种协同作用。

此外,体外NSCLC和乳腺腺癌模型显示,AVA增加了细胞内过氧化氢的浓度,而丁硫氨酸磺胺嘧啶和金诺芬诱导的对谷胱甘肽和硫氧还蛋白依赖性过氧化氢代谢的抑制作用选择性地增强了AVA诱导的癌细胞的杀伤力。用AVA治疗的放射肿瘤中的基因表达表明,炎症,TNFα和凋亡信号转导的增加也有助于治疗协同作用。

这些结果还显示,最大的协同作用发生在每天的高剂量放疗中,类似于目前用于治疗一些癌症患者的体部立体定向放射治疗(SBRT)中施加的剂量。NCT03340974)。

参考文献:
Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb3768.

Brock J. Sishc et al. Avasopasem manganese synergizes with hypofractionated radiation to ablate tumors through the generation of hydrogen peroxide.

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