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董宇超教授:剑指非小细胞肺癌个体化精准免疫治疗,准确诊断、综合决策缺一不可

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*仅供医学专业人士阅读参考

董宇超教授:剑指非小细胞肺癌个体化精准免疫治疗,准确诊断、综合决策缺一不可

免疫治疗如何实现精准诊疗?来看看董宇超教授的精彩分享!

2018年首个PD-1单抗在我国上市,中国从此迎来了免疫治疗元年。目前以PD-1抑制剂以及PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的应用越来越广,在改变NSCLC治疗的总体格局的同时也大幅提升了患者的长期生存。

在免疫治疗时代,如何对NSCLC患者进行个体化精准治疗仍是临床备受关注的热点问题。“医学界”诚邀上海长海医院董宇超教授进行相关学术见解与临床实践经验的分享。

PD-1/PD-L1抑制剂作用机制却有所不同

在肺癌免疫治疗方面,中国已经紧跟世界先进水平,除了国内的原研药物以外,进口药物上市时间也大大缩短为临床用药提供更多选择,中国临床医生免疫治疗的实践经验也随之丰富。在NSCLC领域,临床主要应用的免疫治疗制剂为PD-1抑制剂以及PD-L1抑制剂。

虽然两者最主要的作用机制都在于阻断PD-1和PD-L1的相互作用,从而激活免疫系统,阻止肿瘤免疫逃逸,但免疫系统的功能并不是单纯的“点对点”工作,而是存在更加复杂的作用“网络”。从本质上来看,两者作用机制有所不同,董宇超教授总结如下:

· PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的作用位点不同:PD-1主要表达在免疫细胞,PD-1抑制剂主要作用于免疫微环境,而PD-L1不仅在免疫细胞表达,也在肿瘤细胞表达,因此PD-L1抑制剂既作用于免疫微环境也直接作用于肿瘤细胞。

· PD-L1抑制剂免疫激活效应更广泛:以阿替利珠单抗为代表的PD-L1抑制剂不但能阻断PD-L1与PD-1的结合,在其它方面也能产生免疫激活效应,比如同时阻断与B7.1的结合,使得T细胞免疫杀伤功能恢复更充分。PD-L1抑制剂还能够改善巨噬细胞ADCP(抗体依赖的细胞吞噬效应)诱导的免疫抑制,增强免疫正常化效能。

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图1、2 阿替利珠单抗作用机制图[1]

· PD-L1抑制剂安全性可能更佳:PD-1抑制剂激活广泛淋巴细胞,在杀伤肿瘤细胞的同时也可能会增加副反应的发生概率和严重程度。PD-L1抑制剂对淋巴细胞本身的抑制作用较PD-1抑制剂弱,因此,溢出性异常炎症反应的发生概率可能相对更低。

“相信随着行业的发展,我们对PD-1抑制剂以及PD-L1抑制剂各自优势的认识能够进一步加深。并且由于PD-1抑制剂以及PD-L1抑制剂中国上市时间有所不同,目前PD-1抑制剂的数据可能较为丰富,但我相信随着循证医学证据和真实世界实践经验的不断积累和丰富,中国临床医生也有属于自己的PD-L1抑制剂精准用药证据。”董宇超教授总结道。

PD-L1检测需准确:多点采样,综合分析

随着临床应用的日渐广泛,如何应用免疫标志物细化分层,选择合适的治疗人群和方案成为免疫治疗面临的主要挑战之一。2019年,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南首次将PD-L1检测与EGFR、ALK检测并列为三大一类推荐检测[2]

虽然目前PD-L1 免疫组化(IHC)检测方式众多,但不同平台的检测结果具有一致性。据报告显示,采用玻片或数字图像进行肿瘤细胞PD-L1评分效果一致;28-8、22C3和SP263在评价肿瘤细胞PD-L1表达上染色效果一致。

董宇超教授谈到:“PD-L1检测更重要的是医生的判读。在临床实践的过程中,首先要规范进行病理标本采样的操作,并严格质控;尤其当病理样本不太理想时,要进行多点采样,综合分析,才能更好地反映PD-L1表达的‘全貌’。判读医生需要积累丰富的临床经验,才能排除PD-L1检测过程中可能出现的不确定因素,对患者的PD-L1表达状态进行准确判读。虽然目前中国PD-L1检测仍面临一定的挑战,但PD-L1表达作为目前唯一的可用于NSCLC免疫治疗伴随诊断的生物标志物,其在临床诊疗中仍尤为重要,不可或缺。”

患者获益最大化:全面评估,共同决策

免疫治疗已经成为驱动基因阴性的NSCLC患者一线治疗的重要组成部分,并写入国内外权威指南;同时免疫用药方案众多,在选择治疗方案时应该进行精准的个体化治疗。

对此,董宇超教授说到:“所有肺癌患者的治疗方案都应该依据个体化情况评估,并与患者共同讨论,共同决策。PD-L1高表达的NSCLC患者,意味着有很大概率能够从免疫治疗策略中获益。临床中PD-1抑制剂的治疗价值已经被证实,同时,阿替利珠单抗作为目前唯一获批单药治疗的PD-L1抑制剂,体现了药物本身的显著疗效,也为广大临床医生和患者提供又一强而有力的选择。”

IMpower110研究是一项全球多中心、随机对照、III期临床试验,对比阿替利珠单抗和标准含铂双药化疗一线治疗的疗效和安全性,2019欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布研究主要分析结果,在PD-L1高表达(TC3/IC3-WT)患者中,阿替利珠单抗组与化疗组中位总生存期(OS)分别为20.2个月和13.1个月(HR=0.59,95%CI:0.40-0.89,P=0.0106),延长7.1个月,降低患者死亡风险41%(图3)[3]

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图3.IMpower110研究中PD-L1高表达人群OS数据

“对于PD-L1高表达人群,免疫单药无疑已经成为了临床医生的优选,而与化疗联合方案与免疫单药相比孰优孰劣,仍缺乏头对头的研究数据验证;PD-L1低表达人群的治疗用药选择也还需更多的数据和经验的积累。总体来说,晚期NSCLC患者的治疗过程中,临床医生需要根据个体情况、医疗资源等方面进行权衡以及综合管理,才能使患者获益最大化。”董宇超教授总结道。

免疫治疗再挑战:阿替利珠单抗或成选项之一

免疫治疗过程中,部分患者会因不良事件而暂停用药,对于免疫再挑战以及再次启动免疫治疗的注意事项,董宇超教授发表了相关见解:“任何免疫治疗都会带来不良反应,是医学上的必然。虽然不可避免,但通过合理监测,尽早发现,即时干预,患者的预后还是能够得到保障。并且免疫治疗相关不良反应可能会转化到不同器官,因此,对全身反应的评估也不能忽略。

如果发生不良反应,首先临床医生需要积极应对,其次要与患者共同讨论是否继续免疫治疗。目前免疫相关不良反应指南中提到:Ⅰ/Ⅱ度的不良事件发生后可以考虑继续免疫治疗,但Ⅲ/Ⅳ度则不推荐继续采用免疫治疗。一些回顾性研究提示当免疫相关不良反应发生时,如果患者已经出现肿瘤治疗客观疗效,免疫系统已经被激活,依赖于免疫记忆细胞,也能够维持较长时间的疗效。等肿瘤再次进展时,考虑启用免疫治疗,可能也是一个比较安全和可行的策略。

在考虑免疫治疗再启动时,临床医生会倾向于选择安全性更佳的药物来规避风险,比如:当患者使用PD-1抑制剂出现不良反应后,临床医生则会考虑不良事件发生率较低的PD-L1抑制剂进行再挑战的可能性。在我的临床实践中,我们对一部分PD-1抑制剂治疗后不良反应发生强烈,但停药后肿瘤再次进展且化疗控制效果不佳的患者,加用了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗,有部分患者再次出现了客观缓解且后续未有免疫治疗相关不良反应的发生。未来,我也希望能有更多高质量的研究来指导临床医生制定免疫再挑战的策略,造福更多患者。”

专家简介

董宇超教授:剑指非小细胞肺癌个体化精准免疫治疗,准确诊断、综合决策缺一不可

董宇超 教授

上海长海医院呼吸与危重症医学科主任

中华医学会呼吸分会呼吸治疗学组委员

上海市医学会呼吸分会委员、秘书,危重症学组副组长

中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜分委会常委、秘书长

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会副主任委员

军队呼吸病学会委员

军队临床药师培训工作专家委员会委员

参考资料:

[1]https://www.tecentriq-hcp.com/nsclc/tecentriq-moa.html

[2]NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2019.

[3].Spigel DR,Marinis FD,Giaccone G,et al. IMpower110: Interim OS Analysisof a Phase Ⅲ Study of Atezolizumab (atezo) vs Platinum-Based Chemotherapy(chemo) as 1L Treatment (tx) in PD-L1–selectedNSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract LBA78.

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