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专题笔谈|赵长林 徐惠绵教授:进展期胃癌综合治疗的进展(五)–进展期胃癌复发或转移全身药物治疗的进展(1)

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作者:

赵长林 大连大学附属新华医院

徐惠绵 中国医科大学附属第一医院

序言

对于丧失手术根治机会的复发或转移胃癌患者姑息治疗后中位生存时间仅为4~8个月。究其原因是可供进展期胃癌复发和晚期转移性胃癌选择的化疗药物少,胃癌靶向药物治疗滞后令人困惑。面临挑战,探索靶向治疗之路该怎么走?化疗、靶向治疗、免疫治疗的联合治疗如何发展疗效更好?在全身药物治疗过程中出现的耐药问题如何处理? 这三个问题是进展期胃癌复发和晚期转移性胃癌综合治疗中的主要瓶颈。面对这种困境促使研究者不断地研发抗肿瘤新药和探究新的治疗模式。

本文结合新版胃癌指南和近年国内外有关进展期胃癌临床研究的高级别证据,重点介绍进展期胃癌复发或转移全身药物治疗(主要包括化学药物、分子靶向药物、免疫治疗药物单药或联合用药的一线治疗)的综合治疗进展。单一远处转移(肝转移、肺转移、卵巢转移、腹膜转移)胃癌在另文中讨论。

1.进展期胃癌复发或转移在全身药物治疗之前应关注的问题

1.1应重点关注以下问题:

(1) 进展期胃癌复发或转移患者治疗的基本策略仍按照晚期转移性胃癌处理;

(2) 进展期胃癌复发或转移患者个体多样性,分子特征复杂,具有高度异质性,需行相应的基因检测,确认基因表达状态;

(3) HER2阳性的进展期胃癌复发或转移患者首先应积极进行再次肿瘤活组织病理学检查明确HER2表达状态;

(4) 进展期胃癌复发或转移患者的药理学特征为药物敏感性差,要给予高度重视;

(5) 进展期胃癌复发或转移患者在所有实体瘤中生物学行为较差,对全身药物治疗易产生耐药,先天性耐药和后天性耐药群体并存,治疗棘手,预后不良。

1.2 进展期胃癌复发或转移患者治疗的基本策略

目前公认应采用以全身药物治疗为主的综合治疗,但诸如姑息手术、姑息放疗、射频消融、经导管动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization)介入治疗、腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)等局部治疗手段,如果选择和应用得当,也有助于提高患者生活质量和延长生存期。鼓励患者参加临床试验。

推荐由MDT对患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)活动状态(PS)评分、肿瘤生物学行为、基因类型(HER2、MSI-H /dMMR、MSS / pMMR)、PD-L1 CPS评分进行综合评估。根据患者情况和诊治需要,检测爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr) 病毒 (EBV)、肿瘤突变负荷(TMB),为讨论和制定患者个体化综合治疗决策提供依据。(图1可放大)

专题笔谈|赵长林 徐惠绵教授:进展期胃癌综合治疗的进展(五)--进展期胃癌复发或转移全身药物治疗的进展(1)

图1. 非转移性不可切除胃癌或胃癌复发转移综合治疗

2.进展期胃癌复发或转移胃癌综合治疗进展

2.1 2020年CSCO胃癌指南更新与ESMO胃癌指南不同点

复发或晚期转移性胃癌治疗十分棘手,目前国际上尚无统一规范化的进展期胃癌复发和晚期转移性胃癌一线治疗方案,随着医疗技术及治疗手段的进展,胃癌多学科个体化综合治疗模式的不断进步,必将大幅度地改善进展期胃癌复发或转移患者的生存预后。

近年来胃癌一线化疗方案亦在不断探索中,2020年CSCO胃癌指南推荐晚期胃癌患者在一线铂类药物选择中,更多地推荐以奥沙利铂为基础的联合方案,且参考SOX-GC研究。在病理分型方面,非肠型晚期胃癌首选SOX (替吉奥/奥沙利铂)方案,耐受性更好。POF方案(紫杉醇+奥沙利铂+氟尿嘧啶)在晚期胃癌患者一线治疗中显示出良好的疗效和耐受性,其疗效优于两药方案,且毒性更低。

欧洲肿瘤内科学会(ESMO)胃癌指南对于进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌,主要根据患者的HER2状态分为HER2阳性型和HER2阴性型,这两类患者的标准一线治疗分别为化疗或化疗±曲妥珠单抗。

2.2一线治疗:免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合靶向药物

化疗在晚期胃癌整体治疗中处于基石地位,无论HER2表达状态如何,化疗仍然是晚期胃腺癌或食管胃结合部腺癌(adenocarcinomas of the esophagogastric junction,AEG)一线治疗的主要手段,仍然是大多数进展期不可切除胃癌或复发转移性胃癌患者的标准治疗选择。

免疫治疗在晚期转移性胃癌的临床研究上往往是从末线治疗开始,逐步向晚期胃癌的各线治疗布局,疗效的预测与监测是目前研究的重点方向之一,进一步提升各线治疗疗效已成为研究者不懈追求的长远目标。

在新版胃癌指南中,更加明确和肯定了免疫治疗相关指标的重要性,并且鼓励临床通过分子检测,搜寻潜在的免疫治疗获益人群,以指导胃癌的精准治疗。作为目前胃癌免疫治疗较为成熟的生物标志物之一,PD-L1表达的检测以及CPS评分要求在新版胃癌指南中已进行了详细的说明。免疫治疗CPS评分较高的晚期胃癌患者有望跨入一线治疗。免疫治疗PD-L1阳性的进展期不可切除胃癌或晚期转移胃腺癌或AEG的临床缓解率更高。(图2可放大)

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图2 免疫治疗PD-L1阳性 进展期不可切除胃癌或晚期转移性G/GEJ临床缓解率更高

随着免疫治疗在进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌的循证证据不断积累,诸如ESMO、CSCO等国内外权威指南已将免疫治疗作为进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌三线治疗的推荐。但是三线免疫治疗的有效率不高、PFS较短,远不能满足进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌患者临床治疗的需求。近年来,免疫治疗在胃癌领域的发展不断向前推进,免疫检查点抑制剂在晚期胃癌三线治疗的地位已被确认,在一线和二线的治疗模式也在不断探索。

高度微卫星不稳定(MSI-H) 或错配修复缺陷(dMMR)型胃癌约占胃癌总人群的5%,是PD-1免疫治疗的获益人群。2019年ESMO报道的KEYNOTE-062研究中MSI-H亚组分析显示:与单纯化疗相比,MSI-H型晚期胃癌患者接受帕博利珠单抗 单药治疗获益明显,疗效优于化疗(ORR:57.1% vs 36.8% ;OS:8.5个月vs NR)。

中国胃癌领域的专家达成共识:MSI-H型人群从一线免疫治疗中获益者显著超过化疗,可在复发性或晚期转移性胃癌一线治疗中优先考虑。

随着免疫检查点抑制剂在晚期胃癌整体综合治疗中研究的深入,免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合靶向药物治疗协同增效的作用机制不断地被发现,免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合靶向药物治疗等临床试验逐步布局进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌一线治疗,免疫联合化疗的模式终于在一线治疗上实现了突破,给进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌一线治疗带来新的曙光。

在2020年ESMO大会上,CheckMate-649研究阳性结果的公布首次证实免疫治疗联合化疗在转移性胃腺癌或AEG一线治疗的有效性。该研究是一项随机、全球多中心、开放标签的III期临床研究,旨在评估与单纯化疗相比,纳武利尤单抗(Nivolumab)+化疗(CapeOX或FOLFOX)用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性不可切除的晚期或转移性胃腺癌或AEG的疗效。(图3.1)

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图3.1 CheckMate-649研究

该研究共纳入1581例患者,也有中国患者入组。研究数据显示,在CPS≥5的人群中,纳武利尤单抗+化疗(n=473)对比单纯化疗(n=482)的mOS分别为14.4个月VS 11.1个月(p<0.0001);mPFS分别为7.7个月VS 6.0个月(p<0.0001)。将死亡风险降低29%(HR=0.71,98.4% CI,0.59-0.86,p<0.0001)。在所有随机人群中,纳武利尤单抗+化疗(n=789)与单纯化疗(n=792)的mOS分别为13.8个月VS 11.6个月(P=0.0002),均达到了主要研究终点。Checkmate-649:在CPS≥5及所有随机人群中观察到的OS获益。(图3.2可放大)

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图3.2 CheckMate-649:在CPS≥5及所有随机人群中观察到的OS获益

研究结论:与单纯化疗相比,纳武利尤单抗+化疗用于转移性胃腺癌或AEG一线治疗,可显著提升OS和PFS。

2021年4月,基于CheckMate-649研究阳性结果,美国FDA批准PD-1抑制剂欧狄沃/纳武利尤单抗(Opdivo/nivolumab)联合化疗,作为治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部(GEJ)癌和食管腺癌的一线治疗。这一获批的一线治疗是十多年来首次(与晚期胃癌的标准治疗相比)为晚期或转移性胃癌患者提供生存获益。

HER2过表达会抑制肿瘤免疫微环境,抗HER2单抗和抗PD-1单抗的联合治疗有协同增效作用。近年来,对于HER2阳性晚期胃腺癌或AEG患者的一线治疗也开展了一些探索性研究。

2019年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)报道了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性(IHC3+或FISH+)晚期胃癌的II期研究。纳入的37例患者首先接受1个周期的曲妥珠单抗8mg/kg+帕博利珠单抗200mg诱导治疗,之后再接受CapeOX +曲妥珠单抗+帕博利珠单抗治疗。主要终点为6个月的PFS率。研究结果:32例患者可评估疗效,ORR为87%(28/32),其中CR为9%(3/32)、PR为71%(25/32);疾病控制率(DCR)为100%;mPFS为11.4个月。基于上述研究的数据,一些大型III期研究也正在开展。

针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗的KEYNOTE-811研究是一项正在进行的全球多中心、随机对照的III期临床研究,旨在评估帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗对比曲妥珠单抗+化疗的疗效和安全性。纳入患者为既往未经治疗的不可切除或转移性HER2阳性(IHC 3+或IHC3+/FISH+)胃腺癌或AEG,预期寿命>6个月,实体肿瘤的疗效评价标准1.1版本(RECIST1.1)可测量病灶;器官功能和体力状态良好。计划招募732例患者,患者按1:1随机入组,帕博利珠单抗(200 mg)+曲妥珠单抗[6 mg/kg(8 mg/kg负荷后)] +化疗至2年或直至不耐受毒性或疾病进展。化疗方案为顺铂/5-氟尿嘧啶,或CapeOX。主要终点是PFS和OS。次要终点:ORR、缓解持续时间(Duration of Overall Response, DOR)、安全性和耐受性,结果令人十分期待。

2021年5月,基于Keynote-811(NCT03615326)临床试验中期分析结果,美国FDA快速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗(含氟尿嘧啶和铂类)用于HER2阳性不可切除AGC和mGC/GEJ癌一线治疗。在264例最初入组的患者中,帕博利珠单抗组与安慰剂组ORR分别为74%(95%CI:66,82)vs 52%(95%CI:43,61),单侧P值<0.0001。帕博利珠单抗组与安慰剂组中位DOR分别为10.6个月vs 9.5个月。两组均有6%的患者因不良反应而中止试验。此次FDA首次批准ICIs联合抗HER2疗法+化疗作为HER2阳性胃癌患者的一线治疗,是一个重要的里程碑事件,意味着帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗的三联方案有望改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南。

中国胃癌领域的专家已达成共识:对于HER2阳性不可切除的进展期胃癌或复发性胃癌,一线应用曲妥珠单抗进展后的二线治疗,现阶段不推荐继续跨线再给予曲妥珠单抗治疗。

从免疫治疗联合抗血管生成药物的机制上看,抗血管生成药物可改善肿瘤乏氧的微环境,不仅可逆转血管内皮生长因子(VEGF)导致的免疫抑制效应,还可使肿瘤血管趋于正常化,进而促进T细胞和其他免疫效应分子的输送;免疫治疗药物可通过激活效应T细胞,也有促使肿瘤血管趋于正常化的作用,增加效应T细胞的游走及杀伤功能。

因此,研究者开创性地提出免疫治疗联合化疗序贯免疫治疗联合抗血管生成药物一线治疗HER2阴性局部晚期胃癌/ AEG的临床试验方案,通过免疫治疗联合化疗提高抗肿瘤活性,并在后期序贯免疫治疗联合抗血管生成药物进一步发挥协同抗肿瘤作用,提升患者的生存获益。(图4可放大)

专题笔谈|赵长林 徐惠绵教授:进展期胃癌综合治疗的进展(五)--进展期胃癌复发或转移全身药物治疗的进展(1)

图4. 卡瑞利珠单抗+CapeOX序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼方案一线治疗HER2阴性局部晚期胃癌/AEG的临床试验

2021年3月,Clinical Cancer Research(临床肿瘤研究)杂志在线发表了卡瑞利珠单抗+CapeOX序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼方案一线治疗HER2阴性局部晚期胃腺癌或转移性AEG 队列1分析结果。这项全国多中心、开放标签、II期临床试验由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头。

既往未接受过系统性治疗的患者按1:1随机分配至队列1或队列2。队列1的患者接受卡瑞利珠单抗(200mg)+ CapeOX,持续治疗4-6个周期,无疾病进展的患者接受卡瑞利珠单抗(200 mg)+阿帕替尼(375 mg)治疗。队列2的患者接受卡瑞利珠单抗(200mg)+阿帕替尼(500 mg)治疗。研究的主要终点为ORR,次要终点包括PFS、DOR、DCR和安全性。

此次公布的队列1分析结果:所有48例患者纳入疗效和安全性分析人群。在整个研究期间,卡瑞利珠单抗的中位治疗持续时间为21.4周,CapeOX的中位治疗持续时间分别为14.6周/17.0周。在序贯治疗阶段,卡瑞利珠单抗/阿帕替尼的中位治疗持续时间分别为8.9周/12.1周。31例(64.6%)患者在研究结束后至少接受了一次后续抗肿瘤治疗。

研究结果显示,ORR为58.3%(28/48),其中CR为2.1%(1/48),PR为56.3%(27/48),SD为35.4%(17/48);43例(89.6%)可测量病灶较基线靶病灶缩小;中位DOR为5.7个月。在CR/PR的患者中有22例(78.6%)接受了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的序贯治疗,中位DOR为7.2个月。DCR达93.8%;PD-L1 CPS>1组mOS为15.7个月;PD-L1 CPS≤1组mOS为14.9个月;mPFS为6.8个月。安全性:最常见(>10%)的≥3级治疗相关不良事件是血小板计数减少(20.8%)、中性粒细胞计数减少(18.8%)和高血压(14.6%)。患者因肝功能异常和间质性肺病而发生治疗相关死亡1例(2.1%)。

结论:对于局部晚期或转移性胃腺癌或AEG患者,卡瑞利珠单抗+CapeOX,序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼作为一线治疗方案显示了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。为局部晚期或转移性胃腺癌或AEG一线治疗提供了新的选择。

3. 小结

目前,化疗在进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌整体综合治疗中仍处于基石地位,两药联合化疗仍然是大多数进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌患者的标准治疗。对于中国进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌综合治疗,一线是采用免疫检查点抑制剂单药治疗?还是采用两药联合化疗,或免疫检查点抑制剂联合化疗?在什么情况下推荐免疫检查点抑制剂联合化疗?

关于这些复发或晚期转移性胃癌诊治难点,中国胃癌领域的专家也达成共识:对于MSI-H/dMMR的晚期胃癌患者,一线可推荐使用免疫检查点抑制剂单药治疗。但鉴于晚期胃癌一线治疗仍存在化疗优势人群,对于非MSI-H/dMMR,HER2阴性,PD-L1 CPS≥1分的晚期胃癌患者存在化疗禁忌证时,慎重考虑一线免疫检查点抑制剂单药治疗。在进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌患者综合治疗中,除了进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌免疫治疗的临床研究之外,不常规推荐免疫检查点抑制剂联合化疗。

进展期胃癌综合治疗的进展(六)–进展期胃癌复发或转移全身药物治疗:化学药物、分子靶向药物、免疫治疗药物单药和联合用药的二、三线治疗进展(2)将在近期发布,敬请阅读。

专题笔谈|赵长林 徐惠绵教授:进展期胃癌综合治疗的进展(五)--进展期胃癌复发或转移全身药物治疗的进展(1)

赵长林 教授

  • 国家三级教授、主任医师、医学博士、硕士生导师

  • 大连大学附属新华医院胃肠肿瘤内科主任

  • 大连结肠与直肠癌诊疗基地负责人

  • 中国抗癌协会辽宁省大肠癌专业委员会常委

  • 中国抗癌协会辽宁省胃癌专业委员会常委

  • 中国医学教育协会腹部肿瘤专委会辽宁基地常委

  • 辽宁省肿瘤标志物专业委员会常委

  • 辽宁省肿瘤生物及靶向治疗专业委员会常委

  • 辽宁省化疗专业委员会委员

  • 中华医学会辽宁省肿瘤分科学会第八、九届委员会委员

  • 中华普通外科学文献(电子版)编委

  • 中华结直肠疾病电子杂志特约专家审稿人

  • 国家自然科学基金项目评审专家

  • 国家卫生健康委科技项目评审专家

  • 国家教育部科技项目评审专家

徐惠绵 教授

  • 国家二级教授,国务院特殊津贴专家,博士生导师,大连大学客座教授

  • 现任中国医科大学附属第一医院肿瘤中心主任

  • 中华医学会肿瘤学分会第十一届主任委员

  • 中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员等学术任职

  • 中央保健委员会会诊专家

  • 长期致力于探索肿瘤转移规律及优化临床规范诊治的工作,为提高辽宁省乃至全国肿瘤防治水平做出突出贡献

  • 曾获第十届中国医师奖、辽宁省政府优秀专家、首届辽宁名医等荣誉称号

  • 先后主持、承担根据自然科学基金项目和“863”、“973”等国家级与省部级科研项目19项发表国内核心期刊论文161篇,SCI收录论文93篇,累计影响因子300余点

  • 主编胃癌专著2部

  • 2001年、2006年两次荣获国家科技进步二等奖和多项省部级科技进步奖励

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