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高歌猛进!免疫治疗“通吃”围手术期、晚期肺癌|2021ASCO摘要抢先看

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高歌猛进!免疫治疗“通吃”围手术期、晚期肺癌|2021ASCO摘要抢先看

一文了解非小细胞肺癌免疫治疗最新进展!

2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)将在2021年6月4日-8日以线上虚拟会议形势召开,日前,官网公布了部分摘要。大会上,非小细胞肺癌(NSCLC)治疗迎来众多新进展,上期医学界肿瘤频道盘点了靶向治疗的部分摘要,本期带来的是NSCLC免疫治疗篇,以飨读者。

高歌猛进!免疫治疗“通吃”围手术期、晚期肺癌|2021ASCO摘要抢先看

一、免疫治疗为早期NSCLC带来获益,新辅助/辅助全面开花

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O药+化疗增加早期NSCLC患者手术率(摘要号:8503)

CheckMate-816研究是首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除NSCLC患者病理完全缓解(pCR)带来显著改善的随机、III期临床研究。结果显示纳武利尤单抗(O药)联合化疗可显著改善病理完全缓解率(pCR)。本次大会进一步公布了患者手术结局数据。

研究纳入将IB期-IIIA期驱动基因阴性、可手术切除的NSCLC患者,随机分为O药 +含铂双药化疗组和化疗组,每组 179例患者。

结果显示:O药+含铂双药化疗组手术率为83%,而化疗组的手术率为75%。取消手术的原因是疾病进展(分别有12例和17例),不良事件(每组2例)和其他情况(分别为14例和19例)。化免联合组和化疗组微创手术率分别为30%和22%,从微创手术转为开胸手术率分别为11%和16%,R0切除率分别为83%和78%,残余存活肿瘤细胞(RVT)比例分别为10%和74%。

安全性方面,两组与手术相关的任何级别和3-4级的不良反应(AE)分别为41% vs 47%,和11% vs 15%,分别有0例和3例患者死于与治疗相关的AE,与手术相关的5级不良事件分别为2例和0例。

CheckMate-816研究显示,新辅助O药+化疗不影响手术的正常进行与时机,也不会妨碍手术的程度或完整性,也没有增加手术并发症,手术结果数据以及pCR数据显示O药 +化疗作为IB至IIIA期可切除NSCLC患者潜在新辅助治疗选择。

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阿替利珠单抗辅助治疗可延长NSCLC患者的无病生存期(摘要号:8500)

在手术切除后的高危早期NSCLC中,以铂类为基础的辅助化疗(chemo)增加了患者5年生存率。全球III期IMpower010研究开始探索在辅助化疗中添加阿替利珠单抗的获益,研究纳入IB-IIIA期NSCLC患者,在肿瘤完全切除后,1280例患者接受了多达4个周期的铂类辅助化疗。其中,1005例患者被随机按1:1分配,接受16个周期的阿替利珠单抗或最佳支持治疗(BSC)。

截止2021年1月21日,中位随访时间为32.2个月。T药在PD-L1 阳性(PD-L1>1%)的II-IIIA期人群中及ITT人群,与BSC相比在无病生存期(DFS)方面具有统计学意义。

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阿替利珠单抗组和化疗组3-4级不良事件发生率分别为21.8%和11.5%。

IMpower010达到了DFS的主要终点,显示在手术切除后的II-IIIA期NSCLC的患者中进行阿替利珠单抗辅助治疗,DFS获益,在PD-L1阳性亚组中获益更显著。安全性与以往数据一致。

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特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗,MPR达到66.7%(摘要号:8541)

多模式治疗为局部晚期NSCLC患者提供了适度的生存获益。术前免疫治疗不断被证明有希望治疗可切除的NSCLC。研究报道了特瑞普利单抗联合化疗作为可切除III期NSCLC新辅助治疗在亚洲人群中的活性和安全性。

2019年8月至2020年7月期间研究纳入IIIA期或IIIB期NSCLC患者33例,患者接受新辅助特瑞普利单抗治疗。

结果显示:30例(91.9%)患者接受了切除,除1例患者外,所有患者均实现了R0切除。符合方案人群中20例患者(66.7%)有达到主要病理缓解(MPR),包括15例患者(50.0%)达到pCR。24例患者(80.0%)治疗后病理降期,70.0%(21/30)的患者淋巴结完全清除(ypN0)。1例患者发生重度治疗相关不良事件,为3级周围神经病变,截止2021年2月7日,中位随访4.13个月,无治疗相关死亡。

总之,在可切除的III期NSCLC患者中,特瑞普利单抗+含铂双药化疗的MPR率高,治疗相关毒性可控,手术切除可行。

二、免疫+放化疗征服局部晚期NSCLC

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K药同步放化疗治疗不可切除的局部晚期NSCLC,ORR超70%(摘要号:8512)

KEYNOTE-799(NCT03631784)是一项探索帕博利珠单抗(K药)联合同步放化疗(cCRT)治疗不可切除的局部晚期III期NSCLC患者的非随机、多中心、开放标签、II期研究,纳入既往未经治疗、不可切除、病理学证实的IIIA‒C期NSCLC患者,队列A(鳞状和非鳞状,n=112),队列B(仅非鳞状细胞癌,n=104)均接受K药、化疗和放疗的治疗。

截至2020年10月28日,队列A从首次给药至数据库截止的中位(范围)时间为18.5(13.6-23.8)个月,队列B为13.7(2.9-23.5)个月。队列A的ORR(95%CI)为70.5%(61.2%-78.8%),队列B为70.6%(60.7%-79.2%),两个队列的一年生存(OS)率分别为81.3%和87%。队列A中9例患者(8.0%)、队列B中7例患者(6.9%)发生≥3级非感染性肺炎。两个队列3-5级治疗相关AE发生率分别为64.3%和50.0%。

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无论PD-L1 TPS和肿瘤组织学如何,帕博利珠单抗+cCRT仍显示出良好的抗肿瘤活性,安全性可管理。

2

阿替利珠单抗联合放化疗(CRT)用于III期NSCLC,PFS和OS数据可观(摘要号:8513)

III期NSCLC患者可以通过同步放化疗(CRT)进行治疗,而免疫治疗可以改善CRT治疗后患者的结局,但是大多数不可切除的III期NSCLC的患者将不符合免疫治疗的适应证。而辅助/新辅助治疗可能会使更多患者受益于免疫治疗。

研究纳入64例不可切除的III期NSCLC,PS 0-1,使用T药作为辅助治疗或新辅助治疗方案后联合CRT治疗。结果显示:中位随访24.1个月后,46名患者依然存活12个月和18 个月的无进展生存(PFS)率分别为66%(95%CI 55-79)和57%(95%CI 45-71)。中位PFS为23.7 mo(95%CI 13.2-NE),18 个月OS率为84%(95%CI 75-94),耐受性良好。

对于III期不可切除的NSCLC,在CRT联合阿替利珠单抗药具有良好的耐受性,提高PFS和OS,且无意外的安全信号。

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5年生存率达42.9%!度伐利尤单抗+同步放化疗创佳绩(摘要号:8511)

PACIFIC研究是一项随机、双盲的多中心Ⅲ期临床试验,旨在评估不可切除性Ⅲ期NSCLC在接受标准含铂放化疗后行I药巩固治疗的有效性。709例NSCLC患者,按2:1的比例分为I药组(n=473)和安慰剂组(n=236),放化疗后每2周一次。以往数据显示,度伐利尤单抗联合在铂类同步放化疗(CRT)改善了OS(HR 0.68;95%CI]0.53–0.87;p = 0.0025;数据截止2018年3月22日)和PFS(HR 0.52,95%CI 0.42–0.65;p <0.0001;数据截至2017年2月13日),本次大会进一步公布5年随访结果。

结果显示:截至2021年1月11日(中位随访时间为34.2个月;范围为0.2–74.7个月),最新中位OS为47.5 vs 29.1个月(HR 0.72,95%CI 0.59–0.89),中位PFS为16.9 vs 5.6个月(HR 0.55,95%CI 0.45–0.68)与主要分析的结果保持一致。度伐利尤单抗组和安慰剂组的60个月OS率分别为42.9%和33.4%,60个月PFS率分别为33.1%和19.0%。

PACIFIC5年随访数据的更新,证明了PACIFIC方案具有很好的OS以及PFS益处。

三、晚期NSCLC一线免疫方案大爆发,

单药、联合、双免各显其能

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2年生存率38%!CheckMate-9LA研究更新随访结果(摘要号:9000)

在III期CheckMate-9LA研究(NCT03215706)中,与单独化疗(4个周期)相比,一线纳武利尤单抗(O药)+伊匹木单抗(Y药)联合2个周期化疗显著改善了OS、PFS和ORR。无论PD-L1表达水平和组织学如何,均观察到临床获益。本次大会进一步更新了该研究至少随访2年的数据。

研究纳入EGFR/ALK突变的IV期/复发性NSCLC患者以1:1的比例随机分配O+Y+化疗组(n=361)或化疗组(n=358)。截至2021年2月18日,所有患者均至少随访24.4个月。O+Y+化疗组和单纯化疗组中位OS分别为15.8个月 vs 11.0个月[HR,0.72(95%CI,0.61-0.86)];2年OS率分别为38% vs 26%;中位PFS为6.7个月vs 5.3个月[HR,0.67(95%CI,0.56-0.79)];ORR为38% vs 25%。无论PD-L1表达水平或组织学,O+Y+化疗均有获益。O+Y+化疗组和单纯化疗组任何级别和3-4级治疗相关不良事件发生率为92% vs 88%和48%vs 38%。

总之,在晚期NSCLC患者中,一线O+Y+化疗与化疗相比显示出持久的生存期和获益,未发现新的安全性信号。

2

化免联合vs免疫单药一线治疗PD-L1 1%-49%晚期NSCLC,孰优孰劣?(摘要号:9001)

免疫+化疗±抗血管生成治疗是 FDA 推荐驱动基因阴性晚期或转移性NSCLC一线治疗方案,免疫单药仅获批用于PD-L1阳性NSCLC 患者。PD-L1 1%-49% 的患者有很多治疗选择,研究汇总 8 项分 PD-L1 1%-49% 患者使用化免联合和化疗的随机对照研究数据,累计2108 名患者纳入分析,中位随访 12.1 个月。

结果显示:接受化免联合治疗的患者中位 PFS 和 OS 均优于免疫单药,中位 PFS 分别是 7.7 个月 vs 4.2 个月(HR 0.60),中位 OS 分别是 21.4 个月 vs 14.5 个月(HR 0.68)。

探索性汇总分析显示 PD-L1 1%-49% 的进展期 NSCLC 患者中,化免联合具有更大获益,而 75 岁及以上患者两种治疗获益一致。

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4年生存率达37%,O+Y一线治疗晚期NSCLC再次更新数据(摘要号:9016)

不论PD-L1表达如何,和化疗相比,O+Y一线治疗晚期 NSCLC 增加了患者的生存获益。PD-L1 ≥ 1% 的患者中,3 年 OS 率分别是 33% vs 22%(HR 0.79),PD-L1<1% 的患者中,3 年 OS 率分别是 34% vs 15%(HR 0.64)。本次大会进一步报道了随访 4 年的 OS 结果。

驱动基因阴性的晚期或转移性NSCLC患者随机接受O+Y,O药或化疗治疗。所有患者至少随访 49.4 个月。

结果显示:PD-L1 ≥ 1% 的患者中,4 年 OS 率 29% vs 21% vs 18%,14% vs 10% vs 4% 的患者无进展。PD-L1 ≥ 50% 的患者中,4 年 OS 率 37% vs 26% vs 20%。PD-L1<1% 的患者中,4 年 OS 率 24% vs 13% vs 10%,12% vs 7% vs 0% 的患者无进展。

不论 PD-L1 表达和组织学类型,一线 O+Y治疗NSCLC具有 OS 获益。

4

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗非鳞NSCLC,ORR为35.71%(摘要号:9034)

研究是一项多中心单臂II期临床研究,纳入未经免疫疗法的IV期非鳞NSCLC患者30例,EGFR/ALK/KRAS/BRAF突变分别为5/1/4/2例;PD-L1 TPS <1%/ 1-49%/> 50%分别为9/14/6例,其中1例没有PDL-1状态,患者采用阿替利珠单抗(A)+卡铂(C)+ 紫杉醇(P)+贝伐珠单抗(B)进行治疗。由于3例患者死亡可能与治疗有关(VTE,发热性中性粒细胞减少症,结肠穿孔),该研究提前结束。

结果显示:经治疗,ORR 35.71%(95%CI:18.64%-55.95%),DCR 92.85%(95%CI:83%-100%)。1年PFS率为55.27%,1年OS率为82.90%。最常见的三级和二级毒性是高血压(20%)和疲劳(33.3%)。3例患者发生了四级毒性,例发生五级毒性。

A+C+ P+B方案与历史对照组相比,DCR,PFS和OS更长。

5

PD-1/CTLA-4双抗+化疗一线治疗NSCLC,ORR超50%!(摘要号:9060)

对PD-1和CTLA-4的双重阻断与短期化疗相结合已显示出可改善OS。KN046是一种PD-1/CTLA-4双抗。KN046-202 (NCT04054531)是一项 II 期、开放、多中心临床研究,旨在评估 KN046 联合铂类化疗用于晚期非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和耐受性。

截至 2021 年 1 月 19 日,共入组 87 例未接受过系统治疗的晚期NSCLC患者,其中 51 例非鳞癌患者(队列1),36 例鳞癌患者(队列2)。

结果显示:截至2021年1月19日,81 例患者疗效可评估,ORR为 50.6%,DCR达 87.7%,非鳞状NSCLC(n = 48)的患者的ORR和DCR分别为45.8%和89.6%,鳞状NSCLC(n = 33)的患者的ORR和DCR分别为57.6%和84.8%;中位 PFS 为 5.9 个月,中位 OS 未达到,12个月和15个月的OS率均为74.9%。;PD-L1 ≥1% 的鳞癌患者中位 PFS 为 10.8 个月。安全性良好,3级以上不良反应发生率为 25.3%。

KN046联合铂类双重化疗是可以耐受的,并且已显示出有望作为IV期NSCLC的一线治疗的临床益处。

6

cemiplimab单药一线治疗NSCLC,控脑效果可观(摘要号:9085)

在III期EMPOWER-Lung 1研究中,与化疗相比,cemiplimab单药治疗为PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者提供了显著的生存获益和可接受的安全性特征。本次大会公布了EMPOWER-Lung 1脑转移患者的亚组分析结果。

研究纳入PD-L1≥50%的临床稳定脑转移患者(不要求放射学稳定性)的患者563例,以1:1的比例随机接受cemiplimab 和化疗治疗,共有68例(12.1%)在随机化时接受了稳定的脑转移瘤治疗。

结果显示,cemiplimab组和化疗组的中位OS为18.7 vs 11.7个月、中位PFS为10.4 vs 5.3个月,ORR为41.2% vs 8.8%,2例(5.9%)cemiplimab治疗患者和4例(11.8%)化疗患者发生中枢神经系统(CNS)疾病进展;9例(26.5%)cemiplimab治疗患者和15例(44.1%)化疗患者发生CNS外疾病进展。

在PD-L1≥50%且基线时存在临床稳定脑转移的晚期NSCLC患者中,与化疗相比,一线cemiplima单药治疗改善了OS、PFS和ORR。cemiplimab单药治疗是该亚组患者的合适选择。

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强强联合!AK105联合安罗替尼一线治疗结果公布(摘要号:e21072)

Penpulima(AK105)是一种PD-1单抗。安罗替尼是一种新型的口服多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂,在3期试验ALTER0303中,安罗替尼显著提高了晚期NSCLC患者的OS。抗血管生成疗法与PD-1 / PD-L1抑制剂的结合已在晚期NSCLC患者中显示出优异的疗效。

这项研究评估AK105联合安罗替尼一线治疗晚期非鳞NSCLC。研究纳入驱动基因阴性IIIB / IIIC / IV期非鳞状NSCLC患者26例,接受AK105联合安罗替尼治疗,直至进展或出现不可接受的毒性。

截至2021年1月13日,中位治疗时间为3.5个月。21位可评估疗效的患者中,ORR为57.1%(12 PRs),DCR为90.5%(12 PRs,7 SDs)。中位PFS未达到数。三级以上治疗相关的不良事件(TRAE)发生率位15.4%(4/26),7.7%(2/26)的患者因不良反应导致药物中断或停药。

总之,AK105联合安罗替尼作为局部晚期/转移性NSCLC的一线治疗方案,显示出有希望的疗效和可控的安全性,该联合治疗可能是局部晚期/转移性NSCLC 可行的去化疗治疗策略。

四、化疗、免疫耐药后怎么办,

多种方法来解救!

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尼达尼布+多西他赛治疗免疫治疗失败NSCLC患者安全有效(摘要号:9033)

免疫一单药或联合化疗已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线首选方案(1L)非小细胞肺癌。但耐药后的治疗方案有限。尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,可抑制血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFRα、β)、成纤维细胞生长因子受体1-3(FGFR1-3)、血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)及Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)。已在欧盟和其他国家/地区获得批准联合多西他赛用于化疗失败后晚期NSCLC腺癌的治疗。

本此大会公布了前瞻性VARGADO研究的队列C数据,100例一线免疫治疗失败的晚期非小细胞腺癌患者接受了尼达尼布+多西他赛治疗。

结果显示:ORR 37.3%(22/59 ),DCR 67.8%(40/59 ),中位PFS为4.4个月(95%CI:2.6–6.6)。一线免疫治疗9个月内疾病进展的患者(n = 66)中,中位PFS为4.1个月(95%CI:2.5–6.6)。一线免疫治疗后9个月后疾病进展的患者中(n = 34),中位PFS为8.5个月(95%CI:2.4 –NR)。

2

K药+二线化疗方案治疗PD-1/L1耐药有效(摘要号:9073)

免疫联合含铂双药化疗是晚期NSCLC患者的标准治疗方法,但大多数患者最终都会经历PD。继续行免疫治疗是否可行尚不得而知。本次大会报告了K药+化疗治疗免疫治疗失败的晚期NSCLC的2期试验的结果。研究纳入PFS> 3个月后疾病进展的患者35例,接受K药联合二线化疗方案[吉西他滨、多西他赛或培美曲塞 (仅非鳞状组织学)]。

中位随访时间为18.1个月,结果显示,使用RECIST 1.1和irRECIST标准评估的中位PFS分别为5.2个月(95%CI 3.6-11.2)和6.9个月(95%CI 3.8-12)。中位OS为26.8个月(95%CI 13.4-30.9)。RECIST 1.1评估标准,23.5%的患者达到部分缓解(PR),53%的患者为疾病稳定(SD)。45.7%的患者经历了三级以上治疗相关不良反应,没有与治疗有关的死亡。

与单药化疗历史对照相比,在临床上受益于免疫治疗后进展的晚期NSCLC患者中,K药联合二线化疗方案延长了PFS,哪些患者可在进展后继续使用免疫治疗有待进一步研究。

3

卡瑞利珠单抗+化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败NSCLC,显示初步疗效(摘要号:e21051)

在肺癌一线治疗的临床研究中,卡瑞利珠单抗联合化疗已显示出更高的疗效和生存获益。本研究旨在观察卡瑞利珠单抗联合化疗和序贯阿帕替尼对晚期NSCLC进行二线治疗的临床疗效和安全性。这是一项前瞻性,开放性,多中心的观察性研究,截至2021年1月25日,共有18例一线含铂双药治疗复发或失败的患者,ECOG PS评分为1的有11例(61.11%),IV期患者15例(83.33%)。

在10例可评估疗效的患者中,完全缓解(CR)为0例,PR为2例,SD为6例,PD为2例。ORR达到20.00%,DCR达到80.00%。不良反应的总发生率低,安全可控。

在这项针对肺癌的二线临床研究中,入选的大多数患者都是PS评分较低和晚期的患者,但仍证实卡瑞利珠单抗+化疗序贯阿帕替尼在晚期肺癌患者中的有效性和安全性。

五、双特异性抗体强势逆转EGFR-TKI耐药

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PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701治疗EGFR +NSCLC耐药有效(摘要号:9055)

尽管针对具有EGFR突变的晚期NSCLC的靶向药物已经发展至第三代,但获得性耐药仍不可避免。免疫治疗作为单一疗法疗效有限。在免疫抑制中起关键作用的TGF-b途径的阻滞可能会增强肿瘤对PD-1 / PD-L1单抗的反应。SHR-1701是一种PD-L1/TGF-β双抗,这项 1 期研究包括多个临床扩展队列,在 EGFR+ NSCLC 临床扩展队列中,至少经一线标准 EGFR TKI 治疗失败后的患者,接受推荐剂量的 SHR-1701,在 EGFR+ NSCLC 队列中,入组患者 27 例:全部为 IV 期;77.8% 的患者有≥2 个转移部位;70.4% 的患者先前接受过≥2L 的全身治疗;29.6% 的患者为 19-Del 突变,14.8% 为 19-Del 和 T790M,7.4% 的 20-ins,29.6% 的 L858R,18.5%L858R 和 T790M。

结果显示,在至少经过一线标准 EGFR TKI 治疗失败后,SHR-1701 单药在晚期 EGFR+ NSCLC 患者中显示出可控的安全性及令人鼓舞的抗肿瘤活性。24 例患者中有 4 例达到了客观缓解,ORR 为 16.7%(95%CI,4.7%-37.4%),疾病控制率为 50.0%(95%CI,29.1%-70.9%)。2 例患者发生 3 级不良反应(7.4%),没有 4 级或 5 级不良反应,没有患者因不良反应而终止治疗。

SHR-1701单一疗法显示出可控的安全性,并在晚期EGFR NSCLC 耐药后表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

– End –

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