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新生抗原+树突细胞+PD-1:国产配方降伏难治性癌

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由致癌基因突变导致的新生抗原,是近年来肿瘤免疫治疗领域关注的焦点,利用新生抗原,可以设计各种各样的新型的抗癌免疫治疗:

  • 比如,直接把新生抗原肽做成疫苗,注射给病人;
  • 或者,利用新生抗原,筛选出抗癌特异性的T细胞,做成免疫细胞回输治疗;
  • 再如,利用新生抗原刺激树突细胞,形成具有抗癌特异性的树突细胞疫苗。

关于新生抗原的基本理念和技术进展,其实咚咚之前的文章已经做了介绍,欢迎大家先复习如下的旧文:

个性化肿瘤疫苗:“定制”肿瘤免疫方案,开辟全新抗癌方式!

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近期,华西医院的专家在国内外既往研究的基础上,设计了一款新型的免疫治疗方案:新生抗原+树突细胞+PD-1抗体。具体的操作是这样的:

第一步:拿患者穿刺活检或者手术标本,进行深入的基因突变、RNA表达、HLA配型、抗原肽结合等多种复杂的检测,预测潜在的新生抗原;

第二步:从患者外周血中分离和培养树突细胞;

第三步:合成新生抗原特异性的抗原肽,利用这些抗原肽刺激树突细胞成熟和分化,将树突细胞改造了疫苗;

第四步:在正式接种这种新型的新生抗原肽激活后的树突细胞疫苗之前,先接受环磷酰胺化疗预处理,改造患者身体内原有的免疫环境;

第五步:正式接种树突细胞疫苗,同时在一部分患者中联合PD-1抗体。

下图展示了这种三联疗法大致的流程图:

新生抗原+树突细胞+PD-1:国产配方降伏难治性癌

这项前瞻性临床试验,一共入组了招募了18名晚期难治性肺癌患者,其中绝大多数都已经经历了各种化疗、PD-1抗体免疫治疗等常见的标准治疗。入组后有1名患者,穿刺活检失败,无法获得足够的组织标本,进行基因检测等后续分析,留下17名患者。

经过细致的检查和分析后,有3名患者没有解析出靠谱的新生抗原肽,有2名患者在树突细胞疫苗研制出来之前就因为疾病进展而退组了,最终有12名患者真正接受了治疗,其中有5名患者接受了完整的三联疗法(新生抗原+树突细胞+PD-1抗体)

整个治疗方面,副作用可耐受,没有观察到特别的严重不良反应。

疗效方面12名接受治疗的患者,3名患者肿瘤明显缩小,另外有6名患者肿瘤保持稳定,抗癌控制率高达75%;疗效维持时间最长的患者已经接近2年。

新生抗原+树突细胞+PD-1:国产配方降伏难治性癌

除了上述冰冷的数字之外,还有几个有趣的成功案例:

首先,4名对PD-1抗体单药治疗无效的晚期难治性肺癌患者,接受新生抗原激活的树突细胞疫苗治疗后,2个病人肿瘤明显缩小(其中一个病友肿瘤缩小了80%)、2个病人肿瘤稳定——言外之意,新生抗原激活的树突细胞疫苗,可以逆转PD-1抗体单药的耐药

下图显示患者靠近下腔静脉的转移瘤基本消失,肾上腺转移以及盆腔巨大转移灶明显缩小:

新生抗原+树突细胞+PD-1:国产配方降伏难治性癌

其次,也有患者对新生抗原激活的树突细胞疫苗无效的患者,加上PD-1抗体后,肿瘤明显缩小。有一例肺腺癌肝转移患者,3种标准治疗失败后,入组接受了新生抗原激活的树突细胞疫苗治疗,治疗后肺部肿瘤较前增大,这时候患者又加上了PD-1抗体,结果显示:肿瘤活性明显降低,肿瘤组织中心出现囊性坏死。

新生抗原+树突细胞+PD-1:国产配方降伏难治性癌

最后,本研究的确发现:那些疗效好的病友,接种新生抗原激活的树突细胞疫苗后,外周血中可以检测到针对新生抗原特异性的免疫反应,而且这些免疫反应的强度与似乎与疗效存在一定的正相关。

新生抗原+树突细胞+PD-1:国产配方降伏难治性癌


参考文献:

[1]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitopespreading in patients with melanoma.Nat Med 2021. doi: 10.1038/s41591-020-01206-4.

[2]. Advancesin the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancervaccines.NatRev Clin Oncol 2021. doi:10.1038/s41571-020-00460-2.

[3]. Personalizedneoantigen pulsed dendritic cell vaccine for advanced lung cancer.SignalTransduct Target Ther 2021 Jan;6(1):26.

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