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PD-L1抑制剂逆转鼻咽癌PD-1抑制剂耐药病例分享

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鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一,临床分期及年龄是重要鼻咽癌预后因素。分期越晚、年龄越小越容易出现远处转移。放疗及化疗是治疗复发/转移鼻咽癌的重要治疗方法。同时,随着免疫治疗的发展,免疫治疗药物在复发/转移鼻咽癌患者中的临床应用越来越广泛。

但是治疗过程中出现耐药在所难免,关注免疫疗法中对PD-1/PD-L1耐药机制,破解PD-1/PD-L1耐药,增强免疫检查点抑制剂的疗效,成为临床需要解决的新课题,这里分享PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗逆转PD-1抑制剂的鼻咽癌治疗病例。

患者基本信息

患者男,1980-8出生,已婚。

2014-11确诊断为:鼻咽非角化型已分化癌(T3N2M0,Ⅲ期);行“紫杉醇 280mg d1+ 奈达铂 50mg d2-4”方案诱导化疗二周期。

疗效评价:PR

2015.1根治性同步放化疗:肿瘤区69.96Gy/33f,预防区56.1Gy/33f,同步化疗:

奈达铂40mg d1-3/Q21d

疗效评价:CR

第一阶段PFS:31个月

治疗前CT(2015.1)

治疗后随访磁共振(2015.9)鼻咽部及颈部均达CR

第二阶段治疗与随访

2017年7月随访发现左颈部淋巴结复发

2017-07-10复查磁共振示:1.鼻咽部未见明显肿瘤复发征象;2.左侧颈动脉鞘区淋巴结增大,考虑淋巴结放疗后复发。

2017-7-14全麻下行“左侧颈部淋巴结选择性清扫术(Ⅰ区和Ⅱa区)”,

术后病理示:左Ⅱa区淋巴结转移性非角化型分化癌;左Ⅰ区淋巴结(1枚)呈反应性增生。

第二阶段PFS:3个月

第三阶段治疗与随访

2017-11-13行PET-CT检查:鼻咽部未见明显复发征象;左颈II区数个淋巴结代谢活跃,考虑转移,侵及左颈动脉鞘区。

2017-11-20左颈部术后补充放疗:肿瘤区剂量66Gy/33次;

同步化疗:奈达铂 40mg d1-3/Q21d。

第三阶段PFS:12个月

第四阶段治疗与随访

2018.12.10颈部MRI示:左侧前组筛窦内软组织影,考虑肿瘤复发并侵犯前颅窝底骨质;

2019-01至03月三周期化疗:多西他赛120mg d1 +顺铂40mg d2-4,疗效评价PR。

2019.3行高姑息性放疗:肿瘤区剂量60GY/30F。

第四阶段PFS:9个月

第五阶段PD-1抑制剂联合化疗与随访

2019-10-14磁共振检查示:左侧颈部转移灶与前片比较明显增大。

2019-10-17至-2019-12-16入院后多西他赛 120mg d1+顺铂 30mg d2-4 +信迪利单抗200mg d1方案化疗三周期,后续予pd-1 200mg d1维持治疗3次。

第五阶段PFS:5个月

PD-1单抗联合化疗第一次影像评价(左:治疗前,右:治疗后2019.12)左颈部淋巴结稍有缩小

第六阶段PD-L1抑制剂联合放化疗与随访

2020-03耳后再发肿大淋巴结,

2020-03-25行磁共振示:左侧颈部转移灶较前明显增大。

2020-03-27到2020-05-08治疗:德瓦鲁单抗注射液620mg d1+白蛋白紫杉醇400mg d1+奈达铂50mg d2-4 化疗3周期。

2020.5复发病灶放疗:肿瘤区剂量60GY/30F。

第六阶段PFS:已经12个月,仍在随访。

德瓦鲁单抗联合化疗第一次影像评价(左:治疗前;右:治疗后2020.5.11)

德瓦鲁单抗联合放疗后第一次评价(左:2020.5.11;右:治疗后2020.9)

病例点评

1.手术或放疗等局部治疗是鼻咽癌局部复发的主要治疗手段。鼻咽癌复发的定义是指根治性放疗后肿瘤全消持续6个月以上再次出现肿瘤。临床上约有10%-25%鼻咽癌患者经根治性放射治疗后会有鼻咽和(或)颈部淋巴结复发。

放射治疗后1年后淋巴结复发者,建议采用手术治疗,不能手术者可采用放疗。本例患者局部有4次复发,其中一次为鼻腔转移,3次为左上颈淋巴结复发,经过局部淋巴结清扫术、再程放疗,联合化疗、免疫等综合治疗手段,每次治疗均能达到满意的局控疗效。

2.免疫联合放化疗治疗复发鼻咽癌有效且安全性可控。张力教授牵头的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二项临床试验中,单药治疗组,患者最佳总体有效率为34%,疾病控制率为59%。中位无疾病进展时间达5.6个月。联合治疗组,总体有效率达91%,疾病控制率高达100%,中位起效时间为1.6个月。

经过中位10.2个月的随访,联合治疗组的中位无疾病进展时间未达到,6个月及12个月无进展生存率分别为86%和61%。本例患者PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗达到PR,也取得较好的效果,比较可惜的是缓解时间不长,很快就出现了耐药。

3.PD-L1单抗药物可逆转部分PD-1单抗耐药的患者。Clinical Lung Cancer曾发表了一例PD-1单抗耐药后尝试PD-L1单抗有效的治疗案例。79岁的女性患者于2014年7月被诊断为局部晚期鳞状非小细胞肺癌,一线接受序贯放化疗,二线治疗使用PD-1单抗O药(Nivolumab),病情进一步恶化,患者使用卡铂联合紫杉醇,但随即又开始进展。

在2018年11月患者使用PD-L1单抗T药(Atezolizumab,1200mg,q3w)作为四线治疗。在第一次影像学评估时,就已经达到了部分缓解(PR),在2019年3月达到了最大影像学缓解。至今用药的9个月期间并未出现3-4级毒性,目前还在持续治疗中。

本例患者PD-1信迪利单抗耐药后,患者使用德瓦鲁单抗(durvalumab)联合TP方案化疗:德瓦鲁单抗注射液620mg d1+白蛋白紫杉醇400mg d1+奈达铂50mg d2-4,q3w),第一次影像学评估时,就已经达到了部分缓解(PR),后续德瓦鲁单抗(durvalumab,620mg d1,q3w)联合局部放疗,影像评估时即达到cCR。至今用药12个月,期间没有毒副反应,目前仍在治疗中。

尽管PD-1与PD-L1互为一条通路上的受体和配体,但是对二者阻滞的效应却不完全相同。PD-1的配体还有PD-L2,同样和免疫耐受相关。因此,PD-L1抑制剂仅阻滞PD-1/PD-L1结合,而PD-1抑制剂则同时阻滞PD-1和PD-L1和2的结合,这可能造成了二者反应的不同。此外,有研究发现PD-L1也可以与其他受体结合,使得这些效应更加复杂。

导致临床的实际应用中,PD-1和PD-L1抑制剂的疗效差别也非常明显。但是PD-1单抗耐药后使用PD-L1单抗的用法疗效不是特别稳定,也有一些研究结果表明这种方案疗效很有限。后续如何筛选PD-L1单抗药物逆转PD-1单抗耐药的优势人群,以及逆转作用机制,需要深入的研究与总结。

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