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文献速递:ARID1A基因突变:微卫星稳定结直肠癌中的免疫活跃亚群

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在结直肠癌患者中,仅错配修复基因缺陷即微卫星高度不稳定MSI-H的患者对PD-1免疫治疗有效,而占结直肠癌大多数的微卫星稳定MSS人群,无法从PD-1免疫治疗中获益。

MSS结直肠癌是异质性明显的恶性肿瘤,通过寻找新的分子标记物来确定可能从免疫治疗中获益的MSS结直肠癌,是目前的一个研究方向。MD Anderson肿瘤中心团队于2021年1月发表在Clinical Cancer Research杂志的文章,发现了在MSS结直肠癌中ARID1A基因突变人群是免疫活跃的亚群,研究者认为这个亚群值得在免疫治疗中进一步研究。

ARID1A(AT-rich interactive domain 1A)是染色质重组复合物SWitch/Sucrose NonFermentable 的一个亚基,参与DNA的转录、复制、甲基化和修复等过程。ARID1A基因是抑癌基因,可以影响细胞的分裂与增殖以及基因组的稳定性。

该研究分析了TCGA数据库和MDACC数据库中结直肠癌患者WES数据、mRNA表达数据、并对部分患者进行IHC研究肿瘤的T淋巴细胞的浸润。该研究分析了在MSS结直肠癌中ARID1A基因野生型与突变型对TMB、移码突变、IFNγ通路基因mRNA表达、免疫治疗相关基因mRNA表达、免疫细胞相关基因mRNA表达以及肿瘤T细胞浸润的影响,并分析了临床特征、OS与ARID1A突变的关系。

同时还研究了MSS结直肠癌中其他高频突变基因(突变频率>5%)的基因对TMB、移码突变的影响。

该研究在419例MSS结直肠癌患者中,发现了28例(6.7%)有ARID1A基因的非沉默突变。ARID1A野生型患者的中位TMB为4.3/Mb,ARID1A突变型患者的中位TMB为7.5/Mb,p=0.045。ARID1A野生型患者的中位移码突变为4.0/Mb,ARID1A突变型患者的中位移码突变为32.0/Mb,p<0.001。

TMB和移码突变的显著性差异在MSKCC数据库也得到验证,p=0.002,p<0.001。随后,研究者从ARID1A突变频率大于依据基因大小预测的突变频率、ARID1A失活突变而非错义突变与TMB、移码突变增加显著相关、克隆依赖性、基因拷贝数丢失引起TMB、移码突变显著增多这四个方面,证明了ARID1A突变引起了TMB、移码突变增多,而并非相反。

进一步研究发现,在MSS结直肠癌58个高频突变基因中,ARID1A的非沉默突变与移码突变相关性最高。

在对mRNA表达的研究中,与58个高频突变基因相比,ARID1A突变与IFNγ通路基因高表达显著相关。在MSS结直肠癌中,ARID1A突变显著增加了免疫检查点抑制剂疗效相关基因、细胞毒性T细胞功能相关基因、抗原递呈相关基因等mRNA表达。

而在MSI-H结直肠癌中,ARID1A突变与这些基因的表达没有显著相关性。对58例MSS结直肠癌患者IHC研究中,3例为ARID1A突变,尽管研究样本量少,ARID1A突变显著仍然增加了T细胞浸润,p=0.01。而在MSI-H结直肠癌中两者则没有相关性。在临床特征研究中,发现ARID1A突变与MSS结直肠癌的临床特征以及生存没有显著相关性。

思考:该研究发现了ARID1A突变定义了MSS结直肠癌中一个特珠的免疫活跃的亚群,这个亚群的特征在于TMB与移码突变增多和免疫相关通路基因高表达。TMB特别是移码突变的增多,可以增加肿瘤新抗原的表达,从而可能增强该亚型人群对免疫治疗的应答。

该研究的局限在于ARID1A突变样本量较小,且没有直接研究该亚群中肿瘤新抗原表达的情况。同时文章的讨论部分还提到了一些观点不一致的研究,例如PD-1抑制剂在高TMB的MSS结直肠癌中有效率仍然较低,此外在一些临床前研究模型中,ARID1A缺陷的肿瘤通过下调细胞因子CXCR9、IFNγ等的表达造成免疫治疗疗效降低。

此外,笔者还注意到,在该研究中ARID1A突变不仅增加免疫正向相关基因如细胞毒T细胞功能相关基因、抗原提呈相关基因等的表达,也增加了免疫负向相关细胞如MDSC、Treg、M2巨噬细胞等基因的表达,而文章中并未讨论其可能的机制,因此笔者认为ARID1A突变引起的免疫广泛活跃是否有利于肿瘤免疫治疗还有待进一步研究验证。

撰写:吴浦嫄(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主治医师)

审校:刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任医师博导)

文献来源:Amir Mehrvarz Sarshekeh, Jumanah Alshenaifi, Jason Roszik, Ganiraju C Manyam, Shailesh M Advani, Riham Katkhuda, Anuj Verma, Michael Lam, Jason Willis, John Paul Shen, Jeffrey Morris, Jennifer S Davis, Jonathan M Loree, Hey Min Lee, Jaffer A Ajani, Dipen M Maru, Michael J Overman, Scott Kopetz. ARID1A Mutation May Define an Immunologically Active Subgroup in Patients with Microsatellite Stable Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Jan 7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2404.

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