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DKK1:肿瘤免疫治疗潜在优势抗原

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DKK1:肿瘤免疫治疗潜在优势抗原

治疗性长肽疫苗因其特有的优势性,成为研究的热点,注射长肽疫苗,可以同时诱导特异性CD4+ Th和CD8+ CTL反应,CD8+ CTL对肿瘤细胞有直接杀伤作用,而CD4+ Th具有增强CTL活性、招募CTL等作用,即可以增强CTL对肿瘤的杀伤作用,同时,与单纯诱导CD8+ CTL反应相比,有CD4+ Th的免疫反应持续时间更长,效果更好。

DKK1基因,编码一种属于Dickkopf家族的蛋白质。这是一种具有两个富含半胱氨酸区域的分泌蛋白,通过抑制Wnt信号通路参与胚胎发育。它在很多肿瘤组织中表达,通过下调MDSCs(骨髓来源的抑制性细胞)中β-catenin信号,促进MDSCs在肿瘤组织中的聚集,减少T细胞的增殖和激活,同时它可以下调癌细胞中NK激活配体,避免癌细胞被NK细胞清除,促进肿瘤的生长。

DKK1在多发性骨髓瘤和其他肿瘤组织中高度表达,除胎盘和前列腺,它在正常组织中表达水平极低,同时,DKK1特异性CTL细胞在体外对多发性骨髓瘤细胞有杀伤作用,因此DKK1可以作为一个较好的肿瘤相关性抗原,用于肿瘤疫苗的制作。

最近有团队鉴定了一种由Dkk1衍生的长肽(DKK13-76-LP),并探索其作为诱导人Dkk1特异性CD4+ Th和CD8+ CTL反应的长肽疫苗的潜力。

该团队首先利用生物信息学方法预测了包含多个MHC I类和II类T细胞识别表位和B细胞识别表位的长肽DKK13-76,因为它包含多个表位,可以最大程度的与相应的T、B细胞结合,激活免疫。

DKK1:肿瘤免疫治疗潜在优势抗原

图1 DKK13-76-LP示意图

接着,用DKK13-76-LP连续免疫人HLA-A*0201转基因小鼠,发现该长肽可以刺激机体产生特异性的CTL细胞,同样,在免疫人HLA-DR*4转基因小鼠后,发现可以诱导特异性CD4+Th细胞的产生,同时,在两种转基因小鼠体内,都发现了DKK1特异性抗体,该抗体具有消除DKK1对成骨细胞分化抑制的作用,这证实了DKK13-76-LP在小鼠体内具有很强的免疫原性。

最后,采集和培育健康志愿者与骨髓瘤患者的外周血单个核细胞,利用DKK13-76-LP进行重复刺激,均成功诱导出特异性CD4+Th细胞与CTL细胞,且发现这些DKK1特异性CTL细胞可以杀死患者自体骨髓瘤细胞,这证实了DKK13-76-LP能在体外诱导人特异性T细胞,也初步确认该长肽在人体内也有很强的免疫原性。

思考:该研究证实了DKK13-76-LP可以有效诱导特异性CD4+Th和CD8+CTL细胞,这为基于DKK13-76-LP的免疫治疗的临床试验提供了理论基础,因为DKK1在人类癌细胞中广泛表达,所以该免疫治疗可以针对广泛的癌症类型,为长肽疫苗抗原的选择,提供了思路。

陈天然(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 博士生)

刘宝瑞(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 教授 博导)

参考文献:Li R , Zheng C , Wang Q , et al. Identification of an immunogenic DKK1 long peptide for immunotherapy of human multiple myeloma[J]. Haematologica, 2020:haematol.2019.236836.

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