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《JCO》评述——SBRT联合抗PD-1免疫治疗远隔效应:这就是神话?

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McBride等人报告一项研究,主要研究头颈癌(HNC)的放疗联合免疫治疗的远隔效应,但更涉及到癌症免疫治疗时代的联合治疗问题。该研究将转移性HNC患者,包括3个亚组(人乳头瘤病毒(HPV)阳性;EBV阳性;与烟草相关/非病毒性HNC),随机分配1:1的抗-PD-1治疗单独和抗-PD-1治疗联合立体定向放射治疗(SBRT),每次9 Gy,共3次,总剂量27Gy。

其中只有1个病灶受到了照射,其余病灶未照射,以评估增强远隔效应。该研究显示,与单独使用抗PD-1抗体相比,联合使用抗PD-1抗体的SBRT患者的预后并未有所改善。

根据Keynote-012、Checkmate-141和Keynote-048研究的数据,抗PD-1治疗获得HNC二线和一线适应症。目前已有4-6抗PD-1上市,其中,pembrolizumab可以在不需要检测生物标记物下一线治疗使用,,或PD-L1表达CPS≥ 1单药治疗. 这产生了何时使用这两种方法的疑问(类似于NSCLC),此外, Keynote-048研究中的长期生存期似乎与最初是否加化疗没有关系。

但是,在最初的几个月,化疗确实使一些病人获益,而且可能产生诱导反应。因此,对于那些病情进展更快、体积更大、需要更迅速反应的患者,联合PF化疗仍然是合理的,尽管PF方案有额外的毒副反应。

这也是许多抗PD-1/PD-L1联合化疗试验中常见的生存曲线交叉现象,以及无进展生存(PFS)与总生存(OS)结果不一致的原因。换句话说,抗PD-1/PD-L1治疗对OS的影响部分是由病情稳定、病情进展缓慢或后续治疗疗效提高的患者驱动的。

放疗是另一种细胞毒性的方法,结合免疫治疗有很大的潜力。与化疗不同,姑息性放射治疗(RT)是局灶性的,具有较少的毒性,全身不良反应有限,而且也很方便,尤其是3-5次低分割剂量照射,如本研究使用SBRT使用的方法。

理论上,RT与抗PD-1/PD-L1联合治疗至少有三种潜在作用。第一种是单病灶姑息性RT/SBRT,它可以控制局部症状,并可能通过免疫原性细胞死亡和抗原释放导致更强的系统免疫反应(即远隔效应)。然而,McBride研究表明在单个病灶的放疗后,诱导远隔效应并不常见。

对于HNC大多数肿瘤类型,抗PD-1/PD-L1联合SBRT诱发的远隔免疫效应罕有发生,在获得更多数据支持之前,不能仅仅考虑单病灶SBRT来诱导远隔免疫效应。而是要考虑姑息性RT/SBRT仍需有助于对症状性或进行性病变的缓解,类似于联合化疗对部分患者有效的作用。

RT/SBRT第二个潜在作用是用治疗所有肿瘤病灶,有助于减少患者肿瘤负担和异质性,并有利于改变肿瘤微环境,如通过去除髓系来源抑制细胞和其他免疫抑制细胞。免疫治疗联合多病灶RT治疗寡转移性疾病的问题仍然值得更深一步的探索,非随机临床数据表明这一方法具有潜在的良好效果。

最新的研究表明,NSCLC患者的寡转移性病灶巩固性SBRT治疗(无抗PD-1)对的具有明显的生存获益。寡转移肿瘤具有独特的生物学行为,其预后更为良好。此外,不同类型肿瘤的数据表明,巩固性RT/SBRT能够显著降低疾病负担,而较小的疾病负担与较高的抗PD-1/PD-L1治疗疗效相关。

尽管McBride的研究中没有报道转移的数量,无论是否添加SBRT,早期的疾病状态(大多数是一线)均有助于解释抗PD-1治疗高于相应标准研究的良好疗效。研究中的其他因素,如HPV阳性或EBV阳性肿瘤的百分比、基线免疫活性、和高PD-L1值或高肿瘤突变负荷亦是可能的影响因素。

放疗与抗PD-L1联合应用的第三个潜在作用,是局部区域RT可以实现长期的局部区域肿瘤控制,这也有利于HNC患者的生存获益。但常规分割的较大总剂量会出现全身性淋巴细胞减少,这也具有免疫抑制作用。因此,同步免疫治疗和序贯免疫治疗仍存在问题(表1)。

从长远来看,几乎所有支持RT联合抗PD-1协同作用的临床前研究都使用了低分割RT(如SBRT,其诱导的淋巴细胞减少较少),因此标准分割放疗更不清楚。最近,Javelin头颈部肿瘤抗PD-L1治疗同步顺铂联合RT的III期研究未达到其主要研究终点。

相反,NSCLC放化疗后序贯抗PD-L1治疗的PACIFIC III期研究显示PFS和OS显著改善,HNC也在进行一项类似的研究(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03452137),探索同时治疗和序贯治疗之间潜在的区别。

HNC和NSCLC随机临床研究抗PD-L1和放疗不同方案和结果

McBride等人的研究也为生物标志物提供了重要的见解,证实了PD-L1表达和肿瘤突变负荷作为独立于SBRT使用的预测性生物标志物的作用。这也提出了一个重要的问题,即病毒相关与非病毒性HNC之间的潜在差异,在非病毒性肿瘤中加入SBRT对抗PD-1具有潜在获益,相反,在病毒相关肿瘤中其疗效较差,值得进一步研究。

这与最近对NSCLC的PACIFIC研究一致,该研究具有非病毒性HNC的生物学特征,如TP53和CDKN2A功能丧失,以及更不利的代谢和富含髓样细胞的微环境。

考虑到联合放疗的很多变量(如,RT分割剂量、顺序、总剂量、照射体积),以及更广泛的联合,如不同免疫治疗方法、靶向治疗以及标准单药和双药化疗方案的组合等等,因此,我们没有办法通过单独的临床结果指标来优化我们的方法并最终确定最佳组合。

我们更应该将重点转移到改进更相关模型系统,以及开发动态和敏感的生物标记物(例如,基于血液的分析),这些标记物可能允许在多个时间点进行早期疗效判断,也可以提供潜在的机制解读。

总之,McBride的研究提供了迄今为止最明确的证据,联合抗PD-1/PD-L1治疗和SBRT治疗HNC(至少是单个病灶照射)时,远隔效应仍然非常罕见,且与临床无关。

结合其他抗-PD-1/PD-L1联合标准分次放疗的最新临床研究,我们应该在更严格的临床试验中探索有希望的方法,目前的重点应该是:1、常规RT后进行免疫治疗,2、免疫治疗同时对所有肿瘤部位进行局部减瘤SBRT,3、结合免疫治疗相关生物标记物的临床试验,4、更早有效地评估干预的效果。

参考方献:Journal of Clinical Oncology 39, no. 1 (January 01, 2021) 1-3.

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