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高蓓莉教授:全面治疗+全程管理助力ALK阳性NSCLC患者更好、更长生存

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*仅供医学专业人士阅读参考

ALK-TKI如何变迁?未来前景又如何?且听高蓓莉教授深度解读。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)重要的治疗靶点。2007年发现EML4-ALK融合基因后,靶向药物应运而生,为ALK阳性NSCLC患者的治疗开启了新篇章。国际上第一,二和三代ALK靶向药均已获批。目前国内获批一线治疗的药物有一代克唑替尼、二代阿来替尼、塞瑞替尼。

凭借着高效的靶向药诞生,ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗发生翻天覆地变化——走向“慢病化”时代。“医学界”诚邀上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科高蓓莉教授分享ALK阳性晚期NSCLC治疗的相关见解以及临床实践经验。

“钻石突变”靶向药物变迁

2007年,Soda教授在NSCLC样本中首次发现EML4-ALK融合基因,后来小鼠实验证明该基因具有强烈的致癌性。

目前发现ALK存在27种融合形式,主要的融合伴侣基因是EML4,且所有ALK基因融合都发生在第20号外显子编码的一段序列,包含完整的酪氨酸激酶结构域,具有致癌性[1]

正常情况下TKI药物与EML4-ALK受体凹槽中ATP(三磷酸腺苷)口袋区结合,竞争性抑制ATP结合,产生抗肿瘤作用。

高蓓莉教授介绍道:“国际上,NSCLC患者中ALK突变发生率为5%左右,中国人群中大概是5%-8%。尽管ALK阳性NSCLC在肺癌中占比很低,但在我国每年新发病例数仍然接近39000例。

在ALK抑制剂问世之前,这一类型的患者预后很差。临床研究显示,其对化疗的客观缓解率(ORR)只有25%。随着医学科技的不断发展,近几年ALK抑制剂也是更迭换代,ALK阳性晚期NSCLC患者的诊疗取得了巨大突破。”

2011年,首个ALK-TKI克唑替尼获批,PROFILE 1014研究证实一线克唑替尼疗效优于含铂双药化疗,中位无进展生存期(PFS)显著延长(10.9个月 vs 7.0个月,P<0.001),ORR显著提高(74% vs 45%,P<0.001)[2]。针对ALK阳性亚裔人群的研究PROFILE 1029研究也达到了主要研究终点[3]

随着二代ALK-TKI一线数据的相继公布,ALK阳性晚期NSCLC的治疗逐渐进入“2+X”治疗时代。相比一代ALK-TKI,二代ALK-TKI作用靶点更为精准,选择性更高。

《中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南》(2020版)指出:在亚洲人群中进行的阿来替尼与克唑替尼头对头比较的Ⅲ期临床研究ALESIA[4]的结果与ALEX[5]一致,阿来替尼组PFS显著延长(中位PFS未到达 vs11.1个月,HR 0.22,P<0.001)(图1)。

基于该研究结果,我国国家药品监督管理局(NMPA)于2018年批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC,包括一线及克唑替尼治疗进展后的二线用药。

由于阿来替尼一线治疗中位PFS时间为34.8个月,本指南将其作为ALK阳性患者一线治疗的Ⅰ级优选推荐(表1)。

图1.ALESIA研究PFS结果

表1.中国临床肿瘤学会2020版非小细胞肺癌诊疗指南中对ALK融合阳性非小细胞肺癌的治疗推荐

晚期肺癌之“殇”——脑转移,不再无药可解

脑部是肺癌最常见的远处转移部位之一,且肺癌伴脑转移患者预后差,自然平均生存时间仅为1-2个月。如何改善肺癌伴脑转移患者的生活质量、延长生存时间是每一个临床医生亟待解决的现实问题。

虽然一代ALK-TKI克唑替尼疗效显著优于化疗,也带给了患者可观的获益,但是克唑替尼一线治疗后通常在1年内出现疾病进展,大约40%患者出现脑转移。

由于克唑替尼、塞瑞替尼都是血脑屏障外排泵P-糖蛋白的底物,中枢神经系统(CNS)渗透性较低,无法达到有效的药物浓度,因此脑转移疗效控制不佳。

研究显示,基线有脑转移的晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗后其颅内ORR仅18%,12周颅内疾病控制率56%。因此,如何进一步提高ALK-TKI的疗效以及控制脑转移、降低患者死亡率成为临床关注的重点。

随着临床数据的不断更新,二代ALK-TKI血脑屏障渗透率的优势地位已经凸显。

《肺癌脑转移中国治疗指南》(2021年版)中指出[6]:与培美曲塞联合铂类化疗相比,克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高,但是与二代ALK-TKIs比较,颅内转移病灶的疗效欠佳。

阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中,脑转移亚组患者分析结果显示,阿来替尼的颅内ORR为81%,颅内缓解持续时间(DOR)为17.3个月;克唑替尼的颅内ORR为50%,颅内DOR为5.5个月。

2021欧洲肺癌大会(ELCC)上,中国医学科学院肿瘤医院的李峻岭教授团队发布了一项多中心回顾研究,评估国内真实世界中阿来替尼治疗ALK阳伴中枢神经系统(CNS)转移的晚期NSCLC患者的疗效。

研究者将脑实质转移(BM)或脑膜转移(LM)患者分为三个队列,其中队列1为未接受ALK-TKI治疗的患者(n=20),队列2为一线克唑替尼治疗后颅内伴或不伴颅外进展的患者(n=32),队列3为其他二代TKI治疗后仅CNS转移的患者(n=13)。

研究结果显示:在基线具有可评估CNS病灶(病灶≥1cm)的患者中,队列1颅内总缓解率(ic-ORR)为82%,与ALEX研究中81%的CNS ORR保持一致。

而在克唑替尼治疗后脑转移以及其他二代TKI治疗后脑转移患者中,阿来替尼亦具有较好的疗效,队列2 ic-ORR为76.5%,队列3 ic-ORR为43%。

各队列CNS靶病灶最大缩小率分别为56%、57.3%和42%,CNS转移相关症状显著改善的患者比例分别为75%、77%和83%[7](表2)。因此,ALK融合基因阳性的脑转移患者优先推荐第二代 ALK-TKIs治疗。

表2.中国真实世界中阿来替尼的颅内疗效

高蓓莉教授谈到:“无论颅外病灶还是颅内病灶的控制,二代TKI都证明了其实力所在。二代TKI阿来替尼在亚洲人群ALESIA研究的数据显示颅内ORR超80%。

综合目前的临床数据,国内外权威指南均给出了阿来替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的优先且高级别证据的推荐,尤其是颅内发生转移的患者,阿来替尼也是优选之一,且具有良好的安全性。”

ALK阳性NSCLC治疗更多可能性,未来可期

随着ALK阳性NSCLC治疗的不断发展,一代、二代以及三代ALK-TKI已经横空出世,形成了“三代同堂”的临床治疗格局。未来的发展趋势如何?临床研究还将探索ALK-TKI哪些方面的潜力和可能性?高蓓莉教授做出了以下总结:

  • ALK-TKI能否“战线前移”?目前ALK-TKI主要用于晚期ALK阳性NSCLC患者,对比另一靶向药物——EGFR-TKI在肺癌辅助治疗中的成功,ALK-TKI能否在辅助治疗甚至新辅助治疗中“大展身手”?亟需大型多中心Ⅲ期临床研究证据来证实。阿来替尼目前在全国开展了辅助治疗的ALINA研究,目前正在临床试验招募中。

  • “chemo-free”时代何时到来?临床中有一些患者不能耐受辅助化疗或者因为器官功能而不得不放弃辅助化疗。因此如何突破化疗局限性使更多患者获益?

  • 目前一些小样本研究已经证明了靶向辅助治疗的可行性和获益,仍需大样本研究验证结果。其次,靶向治疗是否能与抗血管生成药物、免疫治疗联合都是临床更加关注的方面,需要开拓和探索。

  • 共突变患者如何精准选择靶向药?在临床诊断当中,除了单纯突变的患者以外,共突变肺癌患者也并不罕见。因此靶向药与靶向药的联合是否可行?如何在保证疗效的情况下降低毒性反应都是需要全面开展研究的方向。

除了对临床诊疗的展望,高蓓莉教授对呼吸科助力肺癌诊疗发展提出了寄语:“肺癌患者首诊通常在呼吸科,目前呼吸科收治的肺癌患者也越来越多。我希望呼吸科能够发挥诊断优势,提高肺癌早诊率。

其次,希望呼吸科医生提高对肺癌基因、发展机制和治疗热点前沿的认识,进一步的深入探索。第三,希望呼吸科医生对于肺癌患者用药安全性、合并症管理等方面进行全面、精确地处理,助力肺癌的全程管理。”

专家简介

高蓓莉 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸内科主任医师

中华医学会呼吸病学分会全国肺癌学组委员

上海医学会肺科学会肺癌学组副组长

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常务委员

欧洲肿瘤内科学会( ESMO )会员,世界肺癌研究协会(IASLC)会员

任肿瘤学年鉴Annals of Oncology,中文版肺癌专刊编委

参考资料:

[1].印薇薇,杨振华,叶亮,等.非小细胞肺癌EML4-ALK抑制剂的耐药机制研究进展. 国际呼吸杂志. 2014; 34(16): 1249-1253.

[2].WU YL, LU S, LU Y, et al. Resultsof PROFILE 1029, a Phase III Comparison of First-Line Crizotinib versusChemotherapy in East Asian Patients with ALK-Positive Advanced Non-Small CellLung Cancer. J Thorac Oncol, 2018, 13(10): 1539-1548.

[3]SOLOMON BJ, MOK T, KIM DW, et al. First-linecrizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014,371(23): 2167-77.

[4] PETERS S, CAMIDGE DR, SHAW AT, et al. Alectinibversus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-SmallCell Lung Cancer. N Engl JMed, 2017, 377(9): 829-838.

[5]ZHOU C, LU Y, KIM SW, et al. Primary results ofALESIA: Phase III, randomised open-label study of alectinib

[6]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J].中华肿瘤杂志, 2021, 43(03):269-281.

[7]Intracranial efficacy of Alectinib in ALK-positiveNSCLC patients with CNS metastases——A multicenterretrospective study. 2021 ELCC.

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