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肿瘤缩小65%,疗效持久PR,索凡替尼为RAIR-DTC进展患者带来显著临床获益

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*仅供医学专业人士阅读参考

剖析索凡替尼治疗甲状腺癌临床II期研究真实案例,感受索凡替尼的不凡之处。

甲状腺癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤,其中分化型甲状腺癌(DTC)最为常见。并且部分DTC患者随着疾病进展会发展为放射性碘难治性DTC(RAIR-DTC)。针对RAIR-DTC的治疗选择有限,患者预后较差。

一项多中心Ⅱ期临床试验旨在探索索凡替尼针对RAIR-DTC的疗效与安全性,本文针对该临床试验中一例患者的入组及诊疗经过进行详细解读,以期对索凡替尼改善患者预后的疗效做进一步确证。

病历简介

患者57岁女性。

既往诊疗经过:

①2011年11月10日,患者因“左侧甲状腺肿瘤”外院行左侧甲状腺切除术,术后病理:左侧颈部包块,慢性炎症,伴出血,少量残留的甲状腺癌上皮细胞呈乳头状增生,建议术后随访。

②2014年3月11日,患者因“左侧甲状腺肿瘤”外院行双侧甲状腺全切+喉返神经探查+左侧颈部淋巴结清扫,术后病理:(左侧甲状腺)乳头状癌,(左2、3、4区及6区)淋巴结见癌转移;(右侧)甲状腺见微小乳头状癌。

③2014年4月21日,甲状腺癌入院拟行碘131治疗。入院诊断为甲状腺癌术后碘131治疗后,乳头状癌,T3N1bM0期。2014年4月28日予以患者碘131治疗,剂量为120mci,服碘后48h开始促甲状腺激素(TSH)抑制治疗。出院诊断为甲状腺癌术后碘131治疗后,乳头状癌,T3N1bM0期。

④2015年3月2日,患者因发现颈部肿块再次入院,入院诊断为甲状腺癌术后碘131治疗后,乳头状癌,TxN1bM0 Ⅳ期,双下颈部结节性质待查。

2015年3月12日患者在全麻下行颈前肿块切除+双颈部淋巴结清扫,术中快速病检回报提示:(右颈前区肿块)见乳头状癌转移。

常规病理检查结果:1.(右颈前肿块、右喉返神经旁肿块、右侧气管肿块)乳头状癌;2.(左颈2、3、4、5区)2/17见癌转移。出院诊断为甲状腺乳头状癌术后,TxN1bM1 Ⅵc期。

⑤2015年5月25日,患者拟入院行碘131治疗。颈部彩超提示:1.甲状腺双侧叶术后,原甲状腺床区未见明显肿块声像;2.双侧中下颈部至双侧锁骨上区淋巴结可见。

胸部CT示:1.右中下肺胸膜下结节大致同前;2.纵膈淋巴结较前稍增大;3.双侧胸腔少量积液较前吸收减少。2015年6月1日予以患者150mci碘131治疗,服碘48h后开始左甲状腺素钠片125μg/d,碘131显像提示颈部及其余部位未见明显异常放射性浓聚。出院诊断甲状腺癌综合治疗后,(甲状腺左叶及右叶)乳头状癌。

入组经过

患者历经三次甲状腺切除术后,出现复发转移,残留的颈部及上纵膈病灶提示不摄碘,且在后期的随访中,发现转移病灶逐渐增大。2016年3月18日,患者诊断为RAIR-DTC,肿瘤分期T 4A,肿瘤分期N 1B,TNM分期IV C。

2016年4月13日签署知情同意书,入组索凡替尼治疗晚期甲状腺髓样癌(MTC)和RAIR-DTC的Ⅱ期多中心研究。患者影像学检查显示肿块增大远超20%,美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分1分,符合研究分组中DTC1组的入选标准。

治疗经过及疗效评估

患者于2016年4月25日、5月9日、5月23日、6月20日、7月18日、8月15日、9月12日、10月10日、11月7日、12月5日,2017年1月5日、2月4日、3月1日、3月27日、4月24日、5月22日、6月19日、7月17日、8月14日、9月13日,每日口服索凡替尼 50mg*6(起始剂量),连续给药,28天每周期。

治疗前和治疗期间,进行影像学疗效评估。2016年4月16日CT示,气管前(偏左)复发灶,直径13.9mm;胸骨上窝淋巴结转移灶(锁骨水平),直径19.4mm;靶病灶总径33.3mm(图1)。

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图1 2016.4.16胸部增强CT

2016年6月22日CT示,气管前(偏左)复发灶,直径11.9mm;胸骨上窝淋巴结转移灶(锁骨水平),直径14.9mm;靶病灶总径26.8mm,疗效评估为疾病稳定(SD)(图2)。

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图2 2016.6.22胸部增强CT

2016年8月16日CT示,气管前(偏左)复发灶,直径8.3mm;胸骨上窝淋巴结转移灶(锁骨水平),直径13.2mm;靶病灶总径21.5mm,疗效评估为部分缓解(PR)(图3)。

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图3 2016.8.16颈部增强CT

2016年10月12日CT示,气管前(偏左)复发灶,直径7.9mm;胸骨上窝淋巴结转移灶(锁骨水平),直径9.6mm;靶病灶总径17.5mm,疗效评估为PR(图4)。

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图4 2016.10.12胸部增强CT

2016年12月9日CT示,气管前(偏左)复发灶,直径6.7mm;胸骨上窝淋巴结转移灶(锁骨水平),直径8.3mm;靶病灶总径15mm,疗效评估为PR(图5)。

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图5 2016.12.9 盆腔增强CT

2017年2月6日CT示,气管前(偏左)复发灶,直径5.5mm;胸骨上窝淋巴结转移灶(锁骨水平),直径6.1mm;靶病灶总径11.6mm,疗效评估为PR(图6)。

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图6 2017.2.6 胸部增强CT

2017年3月30日CT示,气管前(偏左)复发灶,直径4.8mm;胸骨上窝淋巴结转移灶(锁骨水平),直径4.9mm;靶病灶总径9.7mm,疗效评估为PR(图7)。

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图7 2017.3.30 胸部增强CT

2017年6月23日CT示,气管前(偏左)复发灶,直径5.5mm;胸骨上窝淋巴结转移灶(锁骨水平),直径5.8mm;靶病灶总径11.3mm,疗效评估为PR(图8)。

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图8 2017.6.23腹部增强CT

2017年9月19日CT示,气管前(偏左)复发灶,直径6.0mm;胸骨上窝淋巴结转移灶(锁骨水平),直径5.8mm;靶病灶总径11.8mm,疗效评估为PR(图9)。

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图9 2017.9.19甲状腺增强CT

病例总结与思考

患者治疗前和治疗期间转移病灶和复发病灶最长径的变化情况可汇总如下图(图10),治疗期间疗效评估情况如下表(表1)。患者经索凡替尼治疗后,其靶病灶逐渐缩小,疾病缓解状态由SD逐渐转变成PR,并趋于稳定,相比入组治疗前有了大幅度改善。

且治疗期间出现的不良反应与总人群趋势一致,没有出现新的安全性信号,治疗过程中无手足皮肤反应。≥3级不良反应包括高甘油三酯血症、高血压、肌酐升高、高钾血症、肾功能不全、贫血。

患者于2016年12月27日因肾功能不全减少剂量,2017年5月22日因高钾血症暂停用药,其他所有级别不良反应均未对索凡替尼的用药造成影响。总体而言,患者耐受性良好。

经过入组索凡替尼临床试验,患者生活质量得到了很大程度地提高,预后较为良好。

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图10 患者靶病灶变化趋势

表1 患者疗效评估

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但2017年10月13日电话随访,患者自述自愿退出索凡替尼临床试验。2017年11月4日最后一次电话随访,患者生存状态依然良好,从起始治疗至此,生存期长达18个月之久。

尽管该患者提前退出了临床试验,但在索凡替尼治疗期间,其生存获益显著,该案例也成为Ⅱ期临床试验中体现索凡替尼不俗表现的典型案例。

专家点评

患者经历3次甲状腺手术后,进展为RAIR-DTC,遂入组索凡替尼治疗晚期MTC和RAIR-DTC的Ⅱ期多中心研究。

治疗第3周期,疾病缓解即达SD,肿瘤缩小明显,之后的治疗过程中,肿瘤持续缓解,靶病灶较入组前显著缩小,疗效评估为PR。体现出索凡替尼良好的缩瘤效果,且安全性良好(无手足皮肤反应),能极大程度地改善患者预后,让患者活得更长久。

这项Ⅱ期研究目前已经披露了研究成果,结果表明总人群的客观缓解率(ORR)为23.2%,DTC1组ORR为21.7% ,中位无进展生存期(PFS)为 11.1个月,疾病控制率(DCR)高达87%。

经索凡替尼治疗后89%的患者肿瘤靶病灶较基线水平缩小,最大缩小比例高达80%。基于大幅的缩瘤比例,索凡替尼治疗可能将初始无法手术的局部晚期DTC患者肿瘤负荷降低到可切除水平,极具用于新辅助治疗的潜力,且安全性及耐受性良好。

索凡替尼在临床试验中的优异表现主要是基于它独特的双重作用机制,它能同时靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1/2/3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)-1和集落刺激因子1受体(CSF-1R),通过抑制VEGFR磷酸化及其下游信号传导,从而抑制血管内皮细胞增殖、管腔形成等功能,最终通过抑制肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤生长。

同时,索凡替尼还能通过抑制CSF-1R调节肿瘤免疫。基于索凡替尼抗血管生成和促进免疫应答的双重作用机制,针对RAIR-DTC具有较高的抗肿瘤活性,因而在临床试验中疗效与安全性表现俱佳,有望成为RAIR-DTC患者新的治疗选择。

更值得一提的是,索凡替尼促进免疫应答的独特优势,构成了联合免疫治疗的理论基础。索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤I期研究的成功(总体DCR达79.3%,ORR达34.5%;250mg组ORR 达63.6%,DCR 达100%)就充分凸显出索凡替尼联合免疫治疗的巨大潜力。

目前索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的全国多中心Ⅱ期临床研究正在如火如荼地开展中,该研究纳入了晚期甲状腺癌患者,结果令人期待。由此可见,索凡替尼联合免疫治疗已成为甲状腺癌领域的一个重要探索方向。

专家简介

来苏之望|肿瘤缩小65%,疗效持久PR,索凡替尼为RAIR-DTC进展患者带来显著临床获益

嵇庆海教授

  • 复旦大学附属肿瘤医院头颈肿瘤综合治疗组首席专家

  • 中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会副主任委员

  • 中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会副主任委员

  • 上海市抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会主任委员

来苏之望|肿瘤缩小65%,疗效持久PR,索凡替尼为RAIR-DTC进展患者带来显著临床获益

陈嘉莹博士

  • 复旦大学附属肿瘤医院头颈外科副主任医师

  • 有丰富的临床诊疗经验,主要研究局部晚期甲状腺癌的治疗

  • 博士阶段至今,在相关领域共发表论文近30篇,其中第一或共同第一作者SCI论文7篇

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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