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新冠病毒治疗癌症是谣言,但溶瘤病毒可以

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去几个月,一则“新冠病毒治愈癌症”的新闻被广泛报道,起因是权威医学杂志《英国血液学杂志》发表了一个神奇的病例:一名晚期癌症患者感染新冠病毒后,肿瘤消失了……

大量相关报道在赚足流量之后,却给患者留下了更深的疑问:感染新冠病毒真的能治愈癌症吗?甚至有癌症患者产生了“万不得已的时候尝试感染新冠”的想法。

这误会可就大了去了!央视新闻随即开始辟谣:单个案例并不具备临床意义!实际上去年就有研究指出,癌症患者感染新冠之后死亡率更高!用新冠病毒治癌症,想想就好,目前太不实际!

话虽如此,但事实上“感染病毒之后肿瘤消退”这样的报道100多年前就开始出现了,算不上什么新鲜事,临床上也早就获批了用病毒来治愈癌症的疗法!这些用于癌症治疗的病毒有一个统一的名字:溶瘤病毒。

溶瘤病毒是什么?

《哈利波特》里有一种“复制咒”,被下了这个咒的物品一旦掉在地上,就会“啪”的一下变成两个,然后每一个又不断分裂、复制下去,直到挤满整个空间。

某种程度上,病毒就是这么一团被施了复制咒的东西,进入细胞内是咒语生效的条件。一旦病毒进入细胞,就会“劫持”细胞内的各种“工具”,用来给自己生产零部件。随着复制的病毒越来越多,细胞最终不堪重负,像膨胀的气球那样破掉了。

如果一种病毒能选择性地裂解癌细胞,在病毒攻击下肿瘤就像是被“溶解”掉了一样,那么把这种病毒称为“溶瘤病毒”就再形象不过了。

但溶瘤病毒并不是指某个特定的病毒,而是一大类病毒的总称,它们一方面能直接感染并杀死癌细胞,另一方面还能激发免疫反应,吸引更多免疫细胞来继续杀死残余的癌细胞。

早在1904年,美国医生GeorgeDock就报道了一例他亲手治疗的白血病病例,这位42岁的女性白血病患者在感染流感后,病情一度达到了完全缓解。要知道,通常情况下,感染对白血病患者可是致命的!

这个报道引起了人们对于用病毒治疗癌症的兴趣,不断有类似的病例被报道,相关研究也如火如荼的开展。然而,近百年时间里,病毒疗法却并未取得显著的突破。

用病毒克制癌症,颇有点“以毒攻毒”的意味。那时候人们用的都是野生病毒株,病毒感染肿瘤细胞的同时也感染正常细胞,产生的“毒性”如何处理?再者,单纯使用病毒疗效并不靠谱,时灵时不灵,哪有手术、放疗、化疗“香”啊?

直到20世纪90年代基因工程技术发展成熟,上面提到的这些问题才得到解决,新一代溶瘤病毒出现了。

1991年,哈佛大学研究团队在《科学》杂志上发表了利用溶瘤病毒治疗恶性胶质瘤的研究。这项研究使用的病毒与以往不同,科学家利用基因工程技术把病毒变成了“残废”,胸腺激酶编码缺陷。

这个改动让病毒具有了一定的“靶向性”,专门对癌细胞造成伤害,对正常细胞影响很小,大幅降低了治疗副作用。

为什么会这样呢?原来,这种病毒的复制离不开“胸腺激酶”这个蛋白,但基因工程让病毒没法继续产生这个蛋白了,直接“绝育”成了“太监”。

这种“太监”病毒在正常细胞里没法兴风作浪,但癌细胞因为自身信号通路异常,恰好生产了“胸腺激酶”,“太监”病毒在癌细胞里再次“完整”了,又可以愉快的复制了……

此外,正常细胞本身对病毒感染具备一定防御机制,例如产生干扰素,但肿瘤把技能全点了对人体的攻击力,把扛伤害的“盾”扔了,这就导致癌细胞相比正常细胞在病毒感染面前更加脆弱。

都是直接杀死癌细胞,和化疗相比,溶瘤病毒更有针对性,对正常组织伤害更小。

并且,和化疗一样,都能激发抗肿瘤免疫反应。免疫系统之所以对癌细胞视而不见,就是因为肿瘤特别能“装”,身上戴着“好人卡”,一般的免疫细胞看不出来区别。

但癌细胞死掉之后就不一样了。溶瘤病毒裂解癌细胞之后,癌细胞的“内脏”就暴露出来了,就算“装”得跟正常细胞一样,也没法改变癌细胞里面的“狼心狗肺”。免疫细胞“尸检”得多了,就能看破癌细胞的伪装,下次再碰到分分钟抓出来,也就激发了人体的免疫功能。

溶瘤病毒疗效如何?

溶瘤病毒正在成为癌症免疫治疗的重要手段,目前相关研究非常多,主要是联合其他治疗手段一起治疗。

截止目前,全球获批上市的溶瘤病毒药物有3个,分别为2004年在拉脱维亚获批的RIGVIR,主要针对黑色素瘤;2005年由原国家食品药品监督管理总局批准上市的H101,主要针对鼻咽癌;2015年由美国FDA批准上市的T-VEC,主要针对转移性黑色素瘤。

以中国获批的H101为例,中国一项多中心III期临床研究比较了瘤内注射H101联合化疗与单纯化疗的治疗效果及不良反应,结果显示,从目标病灶看,H101联合化疗的有效率(客观缓解率)显著高于单纯化疗组(72.2% vs 40.4%);从全身疗效看,联合组的有效率同样显著高于单纯化疗组(71.2% vs 35.1%)。

不良反应方面,溶瘤病毒的给药途径主要包括瘤内注射和静脉内注射,瘤内注射是最常用的给药方式,一般耐受性良好,常见不良反应是流感样症状和注射部位局部反应。

其中流感样症状常表现为体温升高、肌痛、疲劳、恶心、腹泻、呕吐、头痛等,一般在停药一段时间后无需任何处理即可缓解。局部反应常表现为疼痛、皮疹、红斑、外周水肿等,多数患者可自愈。

溶瘤病毒疗的未来

要说当前肿瘤治疗领域最火热的疗法,当然要数以PD-1/PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法。溶瘤病毒也是肿瘤免疫疗法的一种,并且历史远比PD-1/PD-L1单抗更加久远,但知晓度要低得多。

PD-1/PD-L1单抗虽然“如日中天”,但存在的一些问题一时难以解决,例如:目前仅部分人群能从PD-1/PD-L1治疗中获益,并且,临床上还是比较难识别出哪些人能够获益,哪些不能。

在抗癌药物的使用上,有一个“协同效应”的概念,也就是“1+1>2”,药物组合的疗效大于各个药物的疗效总和,甚至出现单独使用组成药物无法获得的额外益处。

溶瘤病毒药物单药疗效并不尽如人意,但和其他抗肿瘤药物联合或许能产生协同效应,目前有不少早期研究表明,溶瘤病毒或许可以增加免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。

未来,随着基因工程技术的继续发展,以及人们对免疫机制的进一步了解,溶瘤病毒的潜力有望进一步被挖掘出来。

参考来源:

[1]“央视新闻”微博

[2]许青,陆舜,朱蕙燕,郑磊贞,姜斌,梁晓华,赵任,周箴,王梅,陈健华,徐宇,秦环龙,魏于全.溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(03):231-240.

[3]Hammill AM, Conner J, Cripe TP.Oncolytic virotherapy reaches adolescence. Pediatr Blood Cancer. 2010 Dec15;55(7):1253-63.

[4]崔姣艳,蔡世杰.溶瘤病毒联合其他药物用于肿瘤治疗的研究进展[J].中国新药杂志,2021,30(03):246-253.

[5]唐磊,李平翠,李润芳,柳招红,宋斌,段文芳,张继虹,杨帆.溶瘤病毒调控肿瘤微环境及联合治疗的研究进展[J].生物化学与生物物理进展,2020,47(05):399-406.

[6]李雪,黄利利,谢海燕.溶瘤病毒疗法的研究现状与展望[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2020,27(05):559-565.

[7] Martuza RL, Malick A, Markert JM,Ruffner KL, Coen DM. Experimental therapy of human glioma by means of agenetically engineered virus mutant. Science. 1991 May 10;252(5007):854-6.

[8] He B, Lu C, Zheng G, et al.Combinationtherapeutics in complex diseases. J Cell Mol Med.2016;20(12):2231-2240.

文中图片来源:摄图网

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