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首款靶向EGFR ex20ins药物上市,2021 ASCO还有这些新药报道

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肺癌是最为常见的肿瘤类型,也是世界范围内死亡率最高的瘤种,约80%~85%的肺癌患者为非小细胞肺癌(NSCLC)。表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC最常见的突变类型,其中2~3%的NSCLC为EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20ins),该突变形式是第三种常见的EGFR突变。

EGFR ex20ins肺癌患者的无进展生存期(PFS)比经典EGFR敏感突变(如EGFR 19del/21 L858R)明显缩短,且对一代EGFR-TKI耐药,对二代或三代EGFR-TKI的疗效尚不清楚。

NCCN、CSCO等国内外指南对EGFR ex20ins均无特别推荐的治疗方案,参照非驱动基因突变NSCLC治疗方案,疗效有限。目前这类突变患者的一线治疗仍首选化疗,通常选择培美曲塞联合铂类化疗,或者化疗联合抗血管生成靶向药贝伐珠单抗,但预后很差。

终于,这一桎梏有望被打破。近日,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准了amivantamab(代号为JNJ6372)用于EGFR ex20ins NSCLC。这是EGFR ex20ins肺癌患者的首款靶向疗法,是医学界的一项重大进步,具有里程碑式的意义1

Amivantamab是一款新型的EGFR-MET(间质表皮转化因子)双特异性抗体,可靶向经典EGFR突变和EGFR耐药突变以及MET突变、MET扩增。

此次批准是基于2020年WCLC会议上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果2,该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR ex20ins的肺癌患者,疾病进展后均接受amivantamab治疗。

结果显示,中位随访9.7个月后, 客观缓解率(ORR)为40%,其中完全缓解(CR)率为4%,部分缓解(PR)率为36%,中位缓解持续时间(mDoR)为11.1个月。在疾病缓解的患者中,有63%的患者缓解持续时间≥6个月。

最常见的不良事件是皮疹(78%)、输液相关反应(IRR,65%)和甲沟炎(40%)。其他与EGFR突变相关的不良事件包括口腔炎(19%)、瘙痒(19%)和腹泻(11%)。

综上,amivantamab在既往经含铂双药化疗治疗进展的EGFR ex20ins突变患者中显示出持久的缓解和有希望的抗肿瘤活性。目前III期PAPILLON研究正在开展中,旨在评估amivantamab+化疗用于该类人群一线治疗的疗效和安全性。

此外,在6月初即将召开的2021 ASCO会议上,也有两款靶向EGFR ex20ins突变的新药临床数据公布。

1.TAK788

TAK-788是一种高选择性、不可逆的EGFR/HER2 ex20ins抑制剂。它基于奥希替尼的骨架核心改进,增加了一个侧链结构,大大提高了对EGFR ex20ins的活性,并分别通过EGFR-Cys797 /HER2-Cys805与突变的EGFR/HER2不可逆共价结合,进而发挥抗肿瘤活性。

此次2021 ASCO更新了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果,以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR ex20ins突变NSCLC患者的结果。

EXCLAIM研究队列(n=96):研究纳入96例局部晚期/转移性EGFR ex20ins NSCLC患者,所有患者每天一次口服TAK788(160mg)。 中位治疗时间为6.5个月,独立审查委员会(IRC)评估的ORR为25%(24/96)、研究者评估的ORR为32%(31/96)、PFS为7.3个月,中位OS尚未到达。

铂类经治的患者(n=114),接受TAK-788中位治疗时间为7个月,IRC确认的ORR为28%(32/114)、疾病控制率(DCR)为78%,中位PFS为7.3个月,中位生存期(OS)为24个月3

2.DZD9008

DZD9008是针对EGFR/HER2 ex20ins突变设计的小分子化合物。此次会议上公布的研究共纳入97 例 EGFR/HER2突变的NSCLC患者,接受DZD9008 的剂量为 50 mg 至 400 mg,每日一次治疗。

其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg,常见的3级不良反应为腹泻(5.2%)和皮疹(1%)。56例患者(42.9%的脑转移患者)接受了疗效评估。当剂量为每日一次300mg时,ORR为48.4%(15/31),DCR为90.3%(28/31)4

除此之外,还有其他新药也在如火如荼的研发中,如我国药企自主研发的人源化EGFR单克隆抗体创新药物JMT101;其他TKI在EGFR ex20ins突变中的尝试,如poziotinib、奥希替尼;小分子结合C797位点的TAS6417;以及一些联合治疗策略等,给这部分曾经无药可治的患者带来了春天。

相信这些药物的研发和临床证据,能很好的解决EGFR ex20ins突变这一临床难题,为这部分患者带来个体化靶向治疗方案。

参考文献:

1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer;

2.OA04.04 – Amivantamab in Post-platinum EGFR Exon 20 Insertion Mutant Non-small Cell Lung Cancer.2020 WCLC.

3.2021 ASCO abstract9014;

4.2021 ASCO abstract9008.

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