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ASCO抢先看|靶向、免疫交相辉映,丰富早中期NSCLC治疗选择

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聚焦ASCO,梳理NSCLC辅助、新辅助治疗最新进展。

2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)即将于6月4日至6月8日隆重召开,目前ASCO官网已经公布了多项研究的摘要信息。其中,早中期非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助、辅助治疗研究进展可谓亮点多多,备受关注,现将靶向、免疫治疗在早中期NSCLC中的应用梳理如下,以飨读者。

靶向治疗篇:EGFR-TKI新辅助、辅助治疗领域火力全开

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新辅助治疗:奥希替尼等TKI领衔突破性进展

  • 奥希替尼作为可切除II-IIIB期EGFR突变型肺腺癌的新辅助治疗:RR高达73.3%,DCR高达100%(摘要号:8524)。

NEOS是一项前瞻性、多中心、单组研究,旨在评价奥希替尼作为可切除EGFRm(19del/L858R)肺腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。

本次ASCO报道该研究的中期分析结果显示,在奥希替尼新辅助治疗后完成疗效评估的所有15例患者中,缓解率(RR)为73.3%(11/15),疾病控制率(DCR)为100%(15/15)。

93.3%(14/15)患者行R0手术切除。53.3%(8/15)患者发生病理降期。42.9%(3/7)确诊为N2淋巴结的患者在接受奥希替尼新辅助治疗后降至N0期。

  • 厄洛替尼相比吉西他滨+顺铂作为IIIA-N2 EGFR突变NSCLC新辅助治疗的随机Ⅱ期试验(CTONG1103)的最终总生存期分析:mOS显著延长(摘要号:8502)。

本次ASCO公布CTONG1103研究的结果表明,中位随访时间为62.5个月,基于ITT整体人群中的47例(65.3%)事件,中位总生存期(mOS)为42.2个月。

厄洛替尼(E)组的mOS为42.2m,吉西他滨+顺铂(GC)组为36.9m(HR=0.83,95%CI 0.47-1.47,P=0.513)。E组的3年、5年OS率分别为58.6%、40.8%,GC组分别为55.9%、27.6%(p3-y=0.819,p5-y=0.252)。

所有预定义的亚组(包括年龄、性别、EGFR突变类型),两组无显著差异。后续治疗(ST)尤其是靶向治疗对OS的贡献最大(HR=0.35,95%CI 0.18-0.70)。

接受ST患者的mOS为45.8m(n=38),其他治疗为34.6m(n =12),无ST为24.6m(n=15)。其中E组mOS分别为46.4m(n=15;靶向治疗)、42.2m(n=8;其他)和24.6m(n=9;无,P=0.021),GC组mOS分别为42.6m(n=23;靶向治疗)、30.1m(n=4;其他)和24.6m(n=6;无,P=0.130)。

E组EGFR-TKI再次治疗患者(n=15)的RR为53.3%,DCR为93.3%,mPFS为10.9m,mPPS为21.9m。随访期间未观察到新的非预期SAE。

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辅助治疗:二代缺席,三代奥希替尼成本效益显著,一代EVAN研究迎来数据更新

  • 奥希替尼用于EGFR突变NSCLC术后辅助治疗的成本评估:不同疾病分期的成本效益差异显著,Ⅱ期患者的结局相关性成本最低(摘要号:8525)。

奥希替尼是EGFR + 晚期NSCLC(ⅠB、Ⅱ、ⅢA期)的一线治疗药物,并且作为术后辅助治疗也具有显著的临床疗效。本次ASCO报道通过在基础病例(BCA)和概率敏感性分析(PSA)中评估奥希替尼辅助治疗获得的生命年(LY)和质量调整生命年(QALY)的增量成本效益和效用比(ICER/ICUR)。

结果表明,以LY作为结果,对于ⅠB期,无病生存期(DFS)LY增量为0.40(0.39),增量成本为500,782美元(501,034美元),ICER/DFSLYG约为130万美元(120万美元)。对于Ⅱ期,DFSLY增量为0.79(0.79),增量成本为503,144美元(503,092美元),ICER/DFSLYG约为636,913美元(638,278美元)。

对于ⅢA期,DFSLY增量为0.18(0.07),增量成本为322,356美元(293,377美元),ICER/DFSLYG约为120万美元(约120万美元)。QALY结果的增量成本相同。以QALY为结果,对于1B期,DFSQALY增量为0.26(0.27),ICUR/DFSQALY约为190万美元。

对于Ⅱ期,DFSQALY增量为0.53(0.53),ICUR/DFSQALY约为950,616美元(952,654美元)。对于ⅠC期,增量0.18(0.07)的DFSQALY产生了约180万美元(约370万美元)的ICUR/DFSQALY。

ICER和ICUR表明,不同疾病分期的成本效益差异显著。Ⅱ期显示的结局相关性成本最低。Ⅱb期奥希替尼的增量获益比ⅠB和ⅢA期更明显。

表1. BCA(PSA)结果

  • 奥希替尼用于EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的成本-效果建模:奥希替尼辅助治疗OS获益相比安慰剂能提高25%-30%,增量成本效益比(ICER)显著改善(摘要号:8527)。

基于ADAURA试验的无病生存期(DFS)获益,奥希替尼辅助治疗EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的适应证已经获批。

本次ASCO报道通过使用ADAURA试验的数字化DFS数据和切除后健康状态转变构建了Markov模型,以比较在ADAURA试验中 IB至IIIA期NSCLC患者使用3年奥希替尼辅助治疗与安慰剂相比在10年内的成本和质量调整生命年(QALY)。

结果表明,辅助奥希替尼的增量成本效益比(ICER)为每QALY 317,119.90美元。前3年奥希替尼的初始成本较高,但从第4年开始低于安慰剂组,第7年后的成本相似。前6.5年安慰剂组因疾病进展(PD)产生的成本较高。

安慰剂组的平均腹膜透析前、腹膜透析后和总费用分别为2,388美元、379,047美元和502,937美元,而奥希替尼组分别为505,775美元、255,638美元和800,697美元。

使用增量总生存期(OS)获益的敏感性分析达到成本效益(CE)阈值195,000美元,奥希替尼的OS获益比安慰剂高25%-30%。相比奥希替尼的年成本,50%的折扣产生了115,419美元的ICER。

结果提示,如果愿意每QALY多支付317,119美元,则3年奥希替尼辅助治疗比安慰剂更具成本效益,大多数成本在前3年累积为药物成本。奥希替尼辅助治疗的OS获益比安慰剂高25%-30%,奥希替尼年度费用折扣显著改善了ICER,该策略具有成本效益。

表2. 模型QALY效益和成本投入

  • 厄洛替尼 (E) 相比长春瑞滨+顺铂(NP)用于中国IIIA期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的随机II期EVAN研究,总生存期和探索性分析的更新结果:mOS得到改善,DFS受共突变影响(摘要号:8520)。

III期EVAN研究既往已达到其主要终点,E组的2年无病生存(DFS)率为81.4%(95%CI 69.6-93.1),NP组为44.6%(95%CI 26.9-62.4)(HR=1.823;95%CI 1.194-2.784;P=0.0054)。

本次ASCO报告了EVAN研究的5年OS和探索性结果:E的中位随访时间为54.8个月,NP为63.9个月。在ITT人群中,与NP相比,E改善了OS和5年生存率。E组的中位OS为84.2 m(95%CI 78.1-NE),NP组为61.1 m(95%CI 39.6-82.1)(HR=0.318;95%CI 0.151-0.670)。

5年生存率分别为84.8%(95%CI 72.0-97.6)和51.1%(95%CI 34.7-67.5)。WES分析表明,基线时共突变的最常见基因是TP53、MUC16、FAM104B、KMT5A和DNAH9,以及其他EGFR突变,无论EGFR激活突变亚组如何,每种突变的患病率相似。

而且,在厄洛替尼治疗患者中,UBXN11的SNP突变与显著更差的DFS相关(P=0.0111)。

  • EGFR阳性突变的II-IIIA期NSCLC患者中埃克替尼辅助治疗的不同暴露时间:一项随机、开放标签的II期研究(ICOMPARE研究):延长TKI辅助治疗或可延长DFS(摘要号:8521)。

ICOMPARE研究中,R0切除后Ⅱ-ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者按1:1随机接受埃克替尼辅助治疗1年(A组)或2年(B组)。主要终点为无病生存期(DFS)。

结果表明,中位随访时间为44.1个月(95%CI 37.1-49.9),1年组55例患者中的31例(56%)和2年组54例患者中的25例(46%)发生DFS事件。2年组和1年组的中位DFS分别为48.92个月(95%CI 33.15-70.11)和32.89个月(95%CI 26.61-44.78)。

2年埃克替尼治疗能显著延长DFS(HR=0.521,95%CI 0.278-0.976;P=0.039)。

在20例患者中观察到OS事件,OS尚不成熟。32例复发或转移的患者重新给予埃克替尼一线治疗,30例可测量病灶患者中66.7%达到客观缓解。

1年组55例患者中的41例(75%)和2年组54例患者中的36例(67%)记录了治疗相关不良事件,1年组55例患者中的4例(7%)和2年组54例患者中的3例(6%)分别发生了3级或4级治疗相关不良事件。未报告治疗相关死亡或间质性肺病。

  • 吉非替尼与顺铂/长春瑞滨(顺式/vin)用于EGFR突变II-III期NSCLC术后辅助治疗的一项随机III期试验(IMPACT,WJOG6410L):吉非替尼辅助治疗似乎可预防早期复发(摘要号:8501)。

本次ASCO公布的IMPACT研究结果表明,吉非替尼组2例患者撤回知情同意,从ITT人群中排除。吉非替尼组未观察到治疗相关死亡,但顺式/vin组报告了3例治疗相关死亡。中位随访时间为71个月。吉非替尼组的中位DFS(36个月)在数值上长于顺式/vin组(25.2个月)。

然而,Kaplan-Meier曲线在术后5年左右开始重叠,DFS未见明显差异,风险比(HR)为0.92(95%CI 0.67-1.28;P=0.63)。总生存期也无显著差异(两组均未达到中位数)。

吉非替尼组和顺式/vin组的5年生存率分别为78.0%和74.6%,死亡相关HR为1.03;95%CI 0.65-1.65;P= 0.89。

探索性亚组分析显示,吉非替尼组70岁患者(G至顺式/vin组n=19/27)的生存期长于顺式/vin组(HR=0.31;95%CI 0.10-0.98;P=0.046)。

二、免疫治疗篇:PD-1/PD-L1单抗仍是重头戏

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新辅助治疗:CheckMate 816研究、NeoTPD01研究大展风头

  • 纳武利尤单抗(NIVO)+ 铂双药化疗(化疗)相比单独化疗作为可切除NSCLC患者新辅助治疗的Ⅲ期CheckMate 816研究的手术结局:不影响手术的可行性、时机,以及切除的范围或完整性(摘要号:8503)。

CheckMate816研究既往已经达到病理学完全缓解(pCR)的主要终点。本次ASCO报告了该研究的关键手术结局:两组的基线特征相当;64%的患者(pts)为IIIA期。NIVO+化疗组(n=149)和化疗组(n=135)的确定性手术率分别为83%和75%。

取消手术的原因为疾病进展(分别为12和17例患者)、AE(2例患者/组)或其他情况(分别为14和19例患者;包括患者拒绝、不可切除、肺功能差)。NIVO+化疗组和化疗组的微创手术率分别为30%和22%,微创手术转为开放手术率分别为11%和16%。

两组进行肺叶切除术的患者比例分别为77%和61%,进行肺切除术的患者比例分别为17%和25%。NIVO+化疗组的6例患者和化疗组的9例患者发生了导致手术延迟的AE。

两组中,分别有83%和78%的患者实现了R0切除,原发肿瘤床的中位残余存活肿瘤(RVT)细胞分别为10%和74%。两组的中位(Q1,Q3)手术持续时间和住院时间没有延长[分别为184(130,252)vs 217(150,283)分钟;10.0(7,14)vs10.0(7,14)天]。

两组报告任何级别和3-4级手术相关AE的患者比例分别为41%vs 47%和11%vs15%。两组分别有2例和0例患者报告了5级手术相关AE;分别有0例和3例患者死于治疗相关AE。

  • 特瑞普利单抗联合化疗作为可切除的III期NSCLC新辅助治疗的II期试验(NeoTPD01研究):主要病理学缓解(MPR)高达66.7%(摘要号:8541)。

NeoTPD01研究旨在探索特瑞普利单抗联合化疗作为可切除III期NSCLC新辅助治疗在亚洲人群中的活性和安全性。结果表明,33例患者(中位年龄:61岁,IQR:56-66;女性:6例,18.2%)入组并接受新辅助治疗。

18例(54.5%)患者患有鳞状细胞肺癌,13例(39.4%)患有T3-4N2 IIIB期疾病。2例拒绝手术,1例治疗后病情进展。30例(91.9%)患者接受了切除(新辅助治疗和手术之间的中位时间间隔:36.5天,IQR 30-42.5),除1例患者外,所有患者均实现了R0切除(29/30,96.7%)。

符合方案数据分析中20例患者(20/30,66.7%)达主要病理学缓解(MPR),包括15例患者(15/30,50.0%)达病理学完全缓解(pCR)。手术并发症包括3例心律失常、1例持续漏气和1例乳糜胸。24例患者(80.0%)治疗后病理降期,70.0%(21/30)的患者淋巴结完全清除(ypN0)。

意向治疗人群中最常见的3-4级治疗相关不良事件为贫血(2,[6.0%])。重度治疗相关不良事件包括1例(3.0%)患者发生3级周围神经病变(格林巴利综合征),并导致手术取消。在数据截止时(2021年2月7日),中位随访时间为4.13个月,无治疗相关死亡。

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辅助治疗:IMpower010研究达到主要终点,成为会议爆点

  • 辅助化疗后阿替利珠单抗(atezo)与最佳支持治疗(BSC)用于切除的IB-IIIA期NSCLC的III期全球研究IMpower010的主要结果:II-IIIA期患者DFS获益明显,尤其PD-L1TC≥1%亚组最为显著(摘要号:8500)。

本次ASCO公布的结果表明在数据截止时(2021年1月21日),意向治疗(ITT)人群的中位随访时间为32.2个月。

两组之间的基线特征基本平衡。在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期和所有随机化II-IIIA期人群中,atezo相比BSC显示出具有统计学差异的DFS获益;ITT人群的DFS没有超过阈值。

OS数据不成熟,未进行正式检验。atezo组患者给药中位次数为16次(范围,1-16次)。92.7%(atezo)和70.7%(BSC)的患者发生了任何级别的AE;分别有21.8%和11.5%的事件为3/4级。

atezo组中0.8%的患者发生了5级治疗相关AE,18.2%的患者发生了导致atezo停药的AE。

表3. DFS获益结果

目前NSCLC辅助、新辅助治疗领域,靶向和免疫治疗均具有不俗表现,以奥希替尼为代表的EGFR-TKI以及PD-1/PD-L1抑制剂已经越来越多的向早中期肺癌领域迈进。

未来可以期待不管是早中期还是晚期肺癌,靶向及免疫治疗都将展现出大好态势,为更多肺癌患者全程护航,带来希望的曙光。

审稿专家

徐美青 教授

中国科学技术大学附属第一医院主任医师、硕士研究生导师

安徽省医学会胸外科分会主任委员

安徽省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

中华医学会胸心血管外科学分会胸腔镜外科学组委员

中华医学会安徽医师分会胸外科专业委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员

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