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 吴小华教授:我国妇科肿瘤临床研究势头迅猛,多个关键试验值得高度关注

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对我国正在开展的妇科肿瘤重要临床研究,各位知多少呢?

宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等妇科肿瘤在我国女性中的发病率仍相对较高,对女性生命健康构成了重大威胁,因此也是国产创新药物临床研究的重点领域。

近年来已有多种药物获批上市,多项重要临床研究也正在进行中,国内临床工作者需要加强与国际学者的沟通交流,共同推进该领域的研究进步。

7月16-18日召开的第63届日本妇科肿瘤学会(JSGO)年会,是亚洲地区妇科肿瘤领域的重要学术会议,也是国际学术交流的重要平台。

每届年会会邀请来自日本,韩国,中国大陆及中国台湾的知名妇瘤学会参与联合会议(JGOG-KGOG-TGOG-CGCS)环节,其中包括中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会(CGCS),即使是在新冠肺炎疫情的影响下,这一重要的国际交流仍未中断,以在线会议形式持续开展。

在本届JSGO年会期间,日本、韩国、中国大陆及中国台湾妇科肿瘤学会联合会议(JGOG-KGOG-TGOG-CGCS),“中国正在进行中的妇科肿瘤临床研究”报告环节,

中国抗癌协会(CACA)妇科肿瘤专业委员会(CGCS)主任委员、复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授代表CGCS出席本次线上联合会议,与JGOG主席Takayuki Enomoto教授, KGOG主席Yongman Kim教授一起讨论今后东亚妇科肿瘤合作形式及相关临床研究。

现将报告内容整理如下。

PD-1/L1抑制剂成为宫颈癌研究主力

表1汇总了我国自行研发的PD-1/L1抑制剂单药,或联合CTLA-4抑制剂、VEGFR抑制剂等药物,在宫颈癌中的多项关键单臂临床II期研究。

基于此前KEYNOTE系列研究在宫颈癌中的疗效,这些研究也有望交出良好结果,如PD-L1抑制剂GLS-010二线治疗41例PD-L1阳性复发或转移性宫颈癌的客观缓解率(ORR)为26.83%,疾病控制率(DCR)为53.66%[1]

同为PD-L1抑制剂的GB226,二线治疗32例PD-L1阳性患者的ORR也达到25%[2]

表1 PD-1/L1抑制剂相关的宫颈癌临床研究

而在一项临床II期研究中,PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合VEGFR-2、PDGFR等多靶点抑制剂法米替尼(Famitinib),治疗18例复发或转移性宫颈癌患者的ORR可达61.1%,DCR为83.3%,提示良好的抗肿瘤活性并有望带来生存获益[3]

基于这一研究结果,一项临床III期研究已经启动,评估卡瑞利珠单抗+法米替尼、卡瑞利珠单抗单药或标准化疗在复发或转移性宫颈癌中的疗效,试验设计如图1所示。

此外,PD-1抑制剂信迪利单抗+CTLA-4抑制剂IBI310的联合方案也已启动II期临床研究。除上述免疫治疗用于复发或转移性患者的研究外,我国学者还在组织一项国内多中心研究,评价腹腔镜或开腹术式治疗早期宫颈癌的无病生存期(DFS)、总生存期(OS)差异,预计将入组2000名患者。

图1 卡瑞利珠单抗±法米替尼III期研究设计

子宫内膜癌联合治疗动向值得关注

国内正在进行的子宫内膜癌临床研究,大多采用免疫联合治疗模式,如PD-L1抑制剂TQB2450+抗血管生成药物安罗替尼(进入II期研究阶段,研究设计见图2),帕博利珠单抗+仑伐替尼(ENGOT-en9/LEAP-001,已进入III期阶段)等。

图2 TQB2450+安罗替尼临床II期研究的具体设计

PARP抑制剂与抗血管生成药物引领卵巢癌治疗进展

多种PARP抑制剂对铂敏感患者的维持治疗,以及抗血管生成药物在铂难治患者中的应用,显著改善了晚期卵巢癌患者的预后,也是国内相关临床研究的主要方向。

以抗血管生成药物阿帕替尼为例,在单臂II期AEROC研究中,其联合依托泊苷治疗铂难治患者的ORR可达54%[4],该联合方案已进入临床III期研究阶段,研究设计如图3所示。国产PARP抑制剂氟唑帕利±阿帕替尼,用于复发性卵巢癌后线治疗或维持治疗的临床I/II期研究也已启动。

图3 阿帕替尼+依托泊苷治疗铂难治患者的临床III期研究

除对创新药物的研究外,复旦大学附属肿瘤医院团队还提出了对晚期卵巢癌患者的“三步辅助化疗法”(ACTS),即肿瘤细胞减灭术后第一步使用一线铂类+紫衫类辅助化疗,第二步使用环磷酰胺+依托泊苷治疗,第三步使用环磷酰胺+卡铂治疗。

2021年美国妇科肿瘤学会(SGO)年会上公布的数据显示,ACTS可将患者的中位无进展生存期(PFS)延长12.4个月(22个月 vs. 9.53个月,HR=0.559,95% CI: 0.368-0.849, p=0.006),显著降低患者疾病进展风险(见图4),基于这一研究结果,ACTS法用于BRCA1/2突变野生型患者的临床研究也已启动。

图4 ACTS法的临床II期研究概况

放疗临床研究进展同样火热

放疗同样是妇科肿瘤治疗中的重要手段,也是临床研究的重要探索方向,如复旦大学附属肿瘤医院团队在临床工作中发现,早期宫颈癌浸润间质全层或以上,

可能与不良预后有关,因此已开展一项根治术后辅助放化疗±外照射局部瘤床同步加量[采用调强放疗技术(IMRT)]的III期、随机对照临床研究,研究设计如图5所示。

另一项III期研究则将评估放化疗后联合腹主动脉旁淋巴结IMRT,较单独放化疗治疗IIB-IVA期宫颈癌的疗效。

图5 早期宫颈癌根治术后辅助放化疗±外照射局部瘤床同步加量的III期研究设计

近期由中山大学肿瘤防治中心团队报告的III期STARS研究,则评估了IB-IIA期宫颈癌患者行子宫切除术后,序贯放化疗、同步放化疗与仅放疗的疗效差异。

数据显示,序贯放化疗组的3年DFS率可达90%,显著优于同步放化疗(85%, HR=0.65,95% CI: 0.44-0.96)或仅放疗(82%, HR=0.52,95% CI: 0.35-0.76),DFS曲线如图6所示,序贯放化疗组较仅放疗组也有5年生存率的统计学显著改善(92.0% vs. 88.0%, HR=0.58)[5]

图6 序贯放化疗、同步放化疗与仅放疗的DFS、OS数据对比

免疫治疗联合放疗也已有两项关键临床III期研究启动,如度伐利尤单抗联合同步放化疗并在放化疗后继续单药维持治疗,对比仅同步放化疗的CALLA研究已完成入组,帕博利珠单抗设计相似、治疗高危患者的KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11研究仍在入组,国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗、信迪利单抗也已启动联合放疗的单臂临床II期研究。

综上,妇科肿瘤的临床研究在中国发展迅速,不断更新的研究结果将为妇科肿瘤提供全新的治疗手段,改善患者临床获益,推动领域迅速发展。

专家简介

吴小华 教授

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任

妇科肿瘤综合治疗组首席专家

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

美国西北大学Prentice妇产科客座教授

参考文献:

[1]Wu X, Xia L, Zhou Q, et al. Gls-010, a novel anti-PD-1 mAb in Chinese patients with recurrent or metastatic cervical cancer: Results from a multicenter, open-label and single-arm phase II trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 6032.

[2]安菊生, 等. 评价杰诺单抗注射液(GB226)治疗含铂方案化疗失败的PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌患者的有效性及安全性的II期临床研究. 2020 CSCO学术年会论文汇编, 181.

[3]Xia L, Zhou Q, Zhang Y, et al. 840P Famitinib malate plus camrelizumab for recurrent platinum-resistant ovarian/fallopian tube/primary peritoneal cancer and advanced cervical cancer: An open-label, multicenter phase II study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S630.

[4]Lan C Y, Wang Y, Xiong Y, et al. Apatinib combined with oral etoposide in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer (AEROC): a phase 2, single-arm, prospective study[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(9): 1239-1246.

[5]Huang H, Feng Y L, Wan T, et al. Effectiveness of sequential chemoradiation vs concurrent chemoradiation or radiation alone in adjuvant treatment after hysterectomy for cervical cancer: the STARS phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncology, 2021, 7(3): 361-369.

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