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宋勇教授:ALK阳性晚期NSCLC,这些进展你要了解!丨第十六届CSCO长白肿瘤高峰论坛

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*仅供医学专业人士阅读参考

ALK阳性晚期NSCLC治疗现状和展望。

2021年7月15日-18日,“第十六届CSCO长白肿瘤高峰论坛”在长春市举行。大会以临床实践应用为导向、聚焦精准医学前沿资讯,与全国肿瘤同道共议肿瘤诊疗创新发展。

南京大学金陵医院呼吸科、南京大学呼吸病研究所宋勇教授在会上详细介绍了ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗现状和展望。“医学界肿瘤频道”特整理了此次报道,以飨读者。

一、ALK阳性NSCLC的靶向治疗的历程回顾

基于目前临床研究而言,ALK阳性NSCLC更趋向为一组疾病,因为从驱动机制上来说ALK基因突变可主要分为融合突变、点突变和扩增突变,它们的治疗反应有差异。

宋勇教授首先详细回顾了ALK-TKI的三代药物的特点和临床研究。第一代克唑替尼具有ALK结合活性;第二代促进中枢神经系统暴露,增加了对脑的穿透性,对第一代突变耐药有效;第三代劳拉替尼还未在中国上市,其对第一及二代突变的耐药有效。

第一代TKI克唑替尼是首个针对ALK阳性患者的靶向治疗药物,从PROFILE 1014到PROFILE 1029,克唑替尼与化疗对比均取得了很好的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。

第二代TKI布加替尼ALTA-1L一线临床研究结果表明,PFS为24个月,对照组仅有11个月;阿来替尼ALEX一线临床研究中PFS为34.8个月。

第三代TKI劳拉替尼,Ⅱ期临床试验证明劳拉替尼对于初治患者ORR为90%,对既往克唑替尼治疗患者ORR为69.5%,对既往非克唑替尼的ALK-TKI治疗患者ORR为32.1%,对经两种以上ALK抑制剂治疗患者ORR为38.7%,期待其在总生存(OS)上带来获益。

二、ALK阳性NSCLC的靶向治疗现状和进展

严格来讲近一两年ALK阳性NSCLC靶向治疗,未能有太大的进展,宋勇教授将现状精简地概括为“波澜不惊”并展开阐述了一系列临床试验。

①我国自主研发的二代TKI恩莎替尼,在eXalt-3一线临床研究中取得了不错的结果,PFS为31.3个月。

②今年在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的Ⅲ期J-ALEX研究最终OS分析结果显示,无论一线用阿来替尼还是克唑替尼,最终OS结果几乎一样,值得让人深思的是为什么差异明显的PFS却没有换来OS获益呢?宋勇教授进一步分析之处,这其中可能的一部分原因是后续治疗不均衡。

在克唑替尼组,91.3%的患者接受第一次后续抗肿瘤治疗,相比之下阿来替尼组只有46.6%的患者;同时克唑替尼组有78.8%的患者使用阿来替尼,而阿来替尼组仅有10.7%的患者接受克唑替尼;全球ALEX研究OS数据仍然不成熟,后续需要新的数据进一步分析。

③三代TKI劳拉替尼,CROWN研究中对照组为克唑替尼。12个月PFS率,劳拉替尼组为78%,对照组为39%,HR非常低,为0.28,由此可见,根据目前数据,三代药物相比一代药物的优势是十分明显的。

临床试验还发现,劳拉替尼的疗效不受TP53突变状态的影响。与克唑替尼组相比,无论TP53突变状态如何,劳拉替尼组的ORR更高,缓解持续时间(DOR)和PFS更长。更重要的是,与克唑替尼相比,劳拉替尼组中枢神经系统(CNS)进展风险降低93%。

劳拉替尼治疗ALK阳性NSCLC疗效与EML4-ALK突变类型的关系:筛选期有12名患者检出20个ALK突变和1个ALK缺失(5名来自劳拉替尼组,7名来自克唑替尼组),尽管ALK突变人数很少,但伴或不伴ALK突变患者用劳拉替尼治疗对比克唑替尼有更高的ORR,更长的DOR和PFS。

三、ALK阳性NSCLC的靶向治疗挑战和前景

针对ALK阳性NSCLC的ALK-TKI治疗所面对的挑战和前景,宋勇教授总结了以下五点:

①耐药

三代靶向药物最终可能都逃不掉耐药的宿命,但现在来看由于ALK阳性NSCLC主要在ALK依赖的通路上发生变化,非ALK依赖型的变化比较少,这就为开发新一代药物或为药物使用上提供了新的可能性。

宋勇教授举了两个ALK-TKI药物替换的例子,阿来替尼耐药后,布加替尼对于这类患者显示出良好的活性[ORR达55.6%,疾病控制率(DCR)为89%],且耐受性良好,为一线阿来替尼耐药后的全程管理提供新选择。

同时根据一项国内Ⅱ期注册临床研究,克唑替尼耐药后,恩莎替尼仍有超过70%的有效率。综上来看,ALK耐药,药物之间替换治疗机会增加,但替换不是随意的,必须要经过精准的检测。

三代ALK-TKI对目前已知的几乎所有ALK耐药突变均有效,但双突变的出现导致其耐药机制更加复杂。第四代ALK-TKI药物的体外研究带来了新的希望,TPX-0131细胞水平IC50非常低,NUV-655不仅可以克服G1202R+复合突变,还有很强的突破血脑屏障的能力。

针对其他突变的产生,联合治疗的策略显得尤为关键,例如MET突变在二代ALK-TKI耐药时更常见,劳拉替尼联合克唑替尼可克服MET扩增耐药。宋勇教授凝练“药物的不断进阶是克服和延缓耐药的不二法则,同时联合治疗在一些机制上也可奏效。”

②ALK阳性NSCLC患者免疫治疗地位

ALK阳性、PD-L1高表达患者多,但免疫治疗疗效差,分析认为可能与其免疫逃逸有关,但ALK TKI耐药后的免疫治疗仍值得探索。

③CNS转移是重要的未被满足的临床需求

ALK阳性NSCLC患者初治即有近40%发生脑转移,一代和部分二代患者耐药后,最早呈现的转移位点也是脑转移。将三代药物放在一起比较,治疗NSCLC脑转移结局:三代优于二代,二代优于一代。

④ALK-TKI在可手术NSCLC患者中的价值仍待研究

目前有研究在探索ALK-TKI新辅助联合辅助治疗,宋勇教授总结为“初见端倪,静候证据”。

⑤全程诊治流程

四、总结

宋勇教授在本次会议上详细地阐述了ALK-TKI的发展,展望了ALK-TKI与免疫治疗的联合以及第四代ALK-TKI的候选药物,总结了目前ALK阳性NSCLC的靶向治疗挑战和前景。

并强调对于ALK阳性的NSCLC来说,一线治疗应该考虑更高效的药物;克服耐药需要更精准的选择;全程管理需要更科学的组合。

专家简介

宋勇 教授

  • 南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科主任

  • 南京大学呼吸病学研究所所长

  • 南京大学、南方医科大学、南京医科大学、东南大学博士研究生导师

  • 江苏省医学会呼吸病分会候任主任委员

  • 中华医学会呼吸分会全国委员(中华医学会呼吸分会肺癌学组委员)

  • 南京医学会呼吸分会主任委员

  • Translational Lung Cancer Research杂志(SCI收录)主编

“CSCO长白肿瘤高峰论坛”是由中国临床肿瘤学会(CSCO)、CSCO小细胞肺癌专业委员会、吉林省抗癌协会、吉林省抗癌协会肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会、吉林省医师协会肿瘤专业委员会、吉林省医学会肿瘤专业委员会、

吉林省医学会放射肿瘤治疗学分会、吉林省癌症中心联合主办,吉林省肿瘤医院承办的“第十六届CSCO长白肿瘤高峰论坛”将在美好的盛夏时光如约而至,将于2021年7月15日-18日在长春市以线下会议的方式举行,与全国肿瘤同道共议肿瘤诊疗创新发展。

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