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KRAS G12C突变NSCLC终于有靶向药了:sotorasib获批

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KRAS突变是最常见的致癌驱动基因之一,KRASG12C突变可发生于约13%肺腺癌患者中。

在过去几十年中,针对KRAS突变基因开发的多项药物研究均铩羽而归,KRAS突变也成为了“不可成药”的靶点。2019年,sotorasib横空出世,以令人惊艳的数据打破了这个困局。

Sorasasib(AMG510)是一种可逆的、高选择性靶向KRAS p.G12C的首创小分子抑制剂。

当地时间5月28日,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布加速批准sotorasib用于既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者1

该批准主要基于I/II期CodeBreaK100临床试验 (NCT03600883) 。研究数据显示,在124例接受免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者中,sotorasib客观缓解率(ORR)达到36%,疾病控制率(DCR)为81%,中位缓解持续时间为10个月,58% 的患者缓解持续时间(DOR)≥6个月。

在即将召开的2021年ASCO年会上,将公布CodeBreaK100研究以关键基线特征和生物标志物扩展患者亚组的疗效数据2。入组患者口服sotorasib 960mg每日一次。研究者采用组织样本通过二代测序(NGS)分析KRAS p.G12 C突变等位基因频率(MAF)和肿瘤突变负荷(TMB)。

使用组织和/或血浆样本通过NGS确定单个基因的突变状态。在有相应结果的患者亚组中分析缓解与KRAS p.G12 C MAF、TMB或共突变之间的相关性。用logistic回归得出OR(比值比,95%CI)报告MAF与应答之间的相关性,因变量为应答者的对数比值比和MAF的自变量,单位为10%。

主要研究终点是ORR,次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

各亚组的ORR详见下图:

其中针对未接受过免疫治疗的NSCLC患者,使用KRAS抑制剂获益更好,ORR为45.5%;针对KRAS和TP53共突变的NSCLC患者,ORR为39.3%;针对KRAS和STK11共突变的NSCLC患者,ORR为40%;针对KRAS和KEAP1共突变的NSCLC患者,ORR为20%。

Sorasasib是首个获批也是目前唯一一个针对KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向药物,具有里程碑意义。其他KRASG12C抑制剂包括MRTX849、GDC6036、LY349944和JNJ-74699157等均在研究当中。

参考文献:

1.FDA approves first targeted therapy for lung cancer mutation previously considered resistant to drug therapy. News release. May 28, 2021. Accessed May 28, 2021. https://bit.ly/3c172Ah

2.Overall survival and exploratory subgroup analyses from the phase 2.CodeBreaK 100 trial evaluating sotorasib in pretreated KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer.2021 ASCO.Abstract #:9003

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