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精准检测与全程管理相结合,进一步优化ALK突变肺癌治疗

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*仅供医学专业人士阅读参考

如何优化ALK靶向治疗,改善患者预后?听听大咖们怎么说。

ALK突变是非小细胞肺癌(NSCLC)中的“钻石突变”,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药治疗已取得了显著成效,尤其是以阿来替尼(Alectinib)为代表的第二代ALK-TKI药物,能够长期有效控制病情进展,延长患者总生存期(OS),已成为晚期ALK突变阳性患者治疗的优选方案。

那么在临床工作中,应该如何保障ALK突变检测的准确性和可靠性,为更多患者争取使用TKI类靶向药的治疗机会,在对患者的全程管理中又该注意哪些问题呢?“医学界肿瘤频道”邀请到浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、滕晓东教授、王悦虹教授、鲍彰教授,浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院张仕蓉教授,中国科学院大学附属肿瘤医院娄广媛教授,宁波市医疗中心李惠利医院葛挺教授,对相关问题进行全面细致的解答。

医学界:NSCLC患者的ALK融合突变有哪些检测方法?各有哪些优劣?

张仕蓉教授:目前国内外指南推荐的主要检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组化染色(IHC)、扩增受阻突变系统(ARMS)和二代测序(NGS),其中FISH是最早应用的检测“金标准”,Ventana IHC法由于其高敏感和特异性,是国内目前使用率较高的ALK检测手段,与FISH法检测结果基本一致,但由于不同ALK融合变体对TKI类靶向药应答存在异质性,可能需要借助NGS对融合类型进行细分,未来还可通过分子条形码(UMI)等技术进一步提高检测灵敏度。

娄广媛教授:为了尽量不漏检ALK融合阳性NSCLC患者,可以在IHC等原有检测方法的基础上,配合基于RNA的NGS检测(RNA-NGS),在检出融合突变方面有独特优势,不过临床使用经验偏少,且需要考虑患者的经济条件进行。

滕晓东教授:从病理科角度出发,多数ALK融合肺癌存在独特的组织和形态学特征,可根据相关特征推荐患者选择合适的检测方式,如优选含有ALK基因的小检测Panel,以降低患者接受检测的经济负担。

医学界:对ALK融合及其它驱动基因阳性NSCLC患者,NGS在全程管理中能发挥哪些作用?

张仕蓉教授:已有研究显示NGS检测阳性、FISH检测阴性的ALK融合患者,能够从ALK-TKI治疗中获益。此外NGS检测还能发现全新的ALK融合突变形式,未来检测频率必然将进一步增加,而RNA-NGS可能在检测融合变异时较DNA-NGS更优。

王悦虹教授:NGS对驱动基因阳性NSCLC患者的临床用药指导、耐药管理、预后判断、发现新突变/融合类型等方面均有重要价值,如BFAST研究已显示基于血液的NGS检测可指导阿来替尼使用,疗效数据与ALEX研究整体一致。

NGS检测还可进一步细分驱动基因的突变亚型,提示选择更合适的药物,如EGFR突变中的21号外显子L858R突变患者,可能会更适合基于EGFR-TKI的联合治疗策略。

NGS检测也有助于发现患者可能的耐药机制,指导治疗策略的精细调整,对耐药位点有靶向药可用的患者,可据此选择相应药物。

NGS对EGFR、ALK等突变亚型的区分,也是判断靶向治疗效果和患者预后的重要指标,如克唑替尼治疗EML4-ALK融合中的V1-V3亚型疗效即存在差异。

NGS能同时检测多位点,还可以发现影响患者预后的共突变,如伴TP53突变的EGFR、ALK融合突变患者预后相对不佳。

葛挺教授:精准治疗、检测先行,NGS检测提供的信息是靶向治疗的基础,部分患者甚至能够多次检出可靶向位点,从而不断更换靶向药物以控制病情进展、实现长期生存。

医学界:NGS动态监测对驱动基因阳性NSCLC患者的管理意义如何?

王悦虹教授:除发现NSCLC患者中ALK融合的新类型外,泛瘤种NGS检测还能在其它癌症中检出ALK融合并指导ALK-TKI治疗,已有小细胞肺癌使用ALK-TKI治疗的案例,更多的NGS检测还有助于发现更加罕见的NSCLC靶向治疗位点,指导未来的药物研发。因此在NSCLC患者的全程管理中,有条件的情况下应进行NGS终身动态监测。

鲍彰教授:NGS动态监测对驱动基因阳性NSCLC靶向治疗耐药患者的治疗有重要意义,能够在指导治疗策略的同时,为未来的相关探索积累数据,指引方向。

娄广媛教授:NGS动态监测的意义也受到药物发展的影响,近年来随着ALK-TKI类靶向药在国内的可及性显著改善,NGS提供的信息对指导临床用药的价值也不断增大。

张仕蓉教授:NGS动态监测能够发现并行点突变或旁路耐药,是其它检测手段所不具备的优势,但对于动态监测频率、监测时机、检测样本等问题目前尚缺乏一致意见,仍需要进一步细化分析。

医学界:ALK融合患者的一线靶向治疗现状如何?

娄广媛教授:随着阿来替尼等第二代ALK-TKI相继在与克唑替尼的一线治疗头对头研究中取得成功,在疗效上取得完胜,ALK融合的靶向治疗已经进入“2+X”时代。

在二代药物中进行选择时,则应综合考量PFS、ORR等疗效指标,对脑转移疗效、治疗安全性等因素,而目前阿来替尼是美国NCCN、欧洲ESMO和中国CSCO三大指南一致推荐的优选方案。

在ALEX、J-ALEX两项临床III期研究和日本真实世界研究(WJOG 9516L)中,阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月,治疗中国患者的真实世界研究中ORR可达75%-90%(一/二线治疗均有),较临床研究中的ORR相对更高,进一步体现了优秀疗效,

且ALEX研究已公布的OS数据显示,阿来替尼组的5年生存率达到62.5%,意味着一半以上的患者能够存活超过5年,与克唑替尼相比有明显获益,而其它二代药物的OS数据均未成熟。

目前已知阿来替尼、布加替尼和第三代TKI劳拉替尼入脑能力较好,较第一代TKI克唑替尼有显著提升。比如,阿来替尼在ALEX研究中对脑转移有较好的疗效,还能显著降低中枢神经系统进展的发生率,这些特点在真实世界研究中也得到体现。

此外阿来替尼临床研究中的≥3级不良事件(AEs)发生率相对最低,与其它药物的相互作用也较少,较少影响合并用药,与影响CYP3A代谢的药物联合使用时也不需要调整剂量。

鲍彰教授:阿来替尼全线适应证均已被纳入医保,5年OS率等疗效数据是目前相对最好的,且药物相互作用少,不会影响患者对合并症和慢性疾病的治疗。因此是优先推荐方案,但也应注意患者是否能够耐受胆红素升高等副作用。

葛挺教授:阿来替尼等第二代ALK-TKI的良好疗效,有望让ALK融合阳性患者的管理进入“慢病化”时代,临床工作中也观察到大量患者接受阿来替尼治疗后的显著获益。

医学界:为实现对ALK融合阳性患者全程管理,后线治疗排兵布阵应注意哪些方面?

娄广媛教授:在ALK靶向治疗进入“2+X”时代后,对阿来替尼一线耐药的患者,应根据检测结果提示的潜在耐药机制,选择可能的后线治疗方案,如对阿来替尼治疗后ALK依赖性耐药患者,布加替尼、恩沙替尼等其它二代ALK抑制剂以及第三代ALK抑制剂劳拉替尼,可能对耐药相关点突变有一定疗效。此外,传统的化疗、免疫单药或联合治疗也是可选方案。

周建英教授在会议总结中指出,随着ALK突变的检出率增高,靶向治疗的逐渐普及,在临床工作中需要治疗的“疑难患者”,例如治疗未达预期疗效、出现原发或继发性耐药的患者也越来越多。

在NGS检测和病理检查的帮助下,临床医生才能准确识别原因,从一线优选阿来替尼等强效药物开始,优化靶向药物的排兵布阵,真正实现把ALK突变肺癌作为一种慢性病来管理的目标。

专家简介

周建英 教授

浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任

肺部疾病诊疗中心主任

中华医学会呼吸病分会全国常委

中华医学会呼吸病分会肺癌学组副组长

浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员

浙江省抗癌协会肺癌专业组副主任委员

中国医师协会呼吸医师分会常委

浙江大学呼吸病研究所副所长

滕晓东 教授

浙江大学医学院附属第一医院

中华医学会病理学分会常委

CSCO肿瘤病理专家委员会常委

吴阶平医学基金会病理学部副主任委员

浙江省医学会病理学分会主任委员

浙江省医师协会病理科医师分会会长

浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会副主任委员

卫健委病理质控专家委员会委员

王悦虹 教授

浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任

美国MD Anderson 癌症中心访问学者

中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员

中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作组委员

中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会副主委

浙江省医师协会呼吸分会肺血管与肺血栓学组副组长

中国女医师协会呼吸专业委员会委员

浙江省医学会呼吸分会肺血管及间质病学组委员

鲍彰 教授

浙江大学医学院附属第一医院

呼吸科副主任医师

斯坦福大学医疗中心访问学者

中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组委员

中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员

浙江省医学会呼吸系病学分会呼吸精准诊疗学组委员

浙江省医学会呼吸系病学分会内镜联盟秘书兼委员

浙江省中西结合学会呼吸病专业委员

在AJRCCM, JI等杂志发表多篇呼吸系统相关研究论文

QVA149(茚达特罗 / 格隆溴铵),Archer1050,Impress,Aura 3, MK033等多项国际多中心临床研究Sub-I

张仕蓉 教授

医学博士,副研究员,硕士生导师

浙江大学医学院附属杭州市一医院分子病理中心副主任

浙江省临床肿瘤药理与毒理学研究重点实验室副主任

中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员

CSCO中国肿瘤驱动基因分析联盟执行委员会常委

CSCO中国基因组测序技术协作专业委员会委员

浙江省靶向治疗指导中心副主任委员

浙江省抗癌协会青年理事

浙江省数理协会精准诊疗专委会常委

浙江省抗癌协会分子靶向与细胞治疗分会委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

浙江省抗癌协会肺癌专业委员会青委委员

娄广媛 教授

中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)

胸部肿瘤内科主任医师

中国医药教育协会肿瘤转移专委会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青年委员

浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会委员

浙江省抗癌协会康复及姑息治疗专委会委员

葛挺 教授

宁波市医疗中心李惠利医院

呼吸内科主任医师

浙江省医学会呼吸分会肺脏介入学组委员

浙江省医师协会呼吸医师分会肺间质病学组委员

浙江省医师协会变态反应医师分会委员

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员

宁波市医学会呼吸分会青年委员

宁波市医学会呼吸分会肺癌与介入学组委员

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