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一文汇总 | 非小细胞肺癌免疫治疗药物及临床试验进展

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目前,阻断 PD-1/PD-L1 通路的免疫检查点抑制剂主要包括两大类:一类是针对PD-1的单克隆抗体,如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等;一类是针对PD-L1的单克隆抗体,包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和avelumab等。通过单克隆抗体阻断 PD-1和(或)PD-L1 的临床试验已经在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中取得巨大成功。

多项Ⅲ期临床试验研究显示,针对 PD-1 和(或) PD-L1 的单克隆抗体不仅可以提高晚期NSCLC患者的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS),还可以显著延长总生存期(OS),而这些临床研究目前已经广泛用于指导临床实践,彻底地改变了肺癌的治疗策略。本期将为大家汇总PD-1抗体临床试验进展。

一、 PD-1 抗体

(一)

纳武利尤单抗

纳武利尤单抗(nivolumab)是一种抑制 PD-1受体的人源化 IgG4 型单克隆抗体。一项Ⅰ期剂量范围扩展的队列研究表明纳武利尤单抗在曾接受过治疗的 NSCLC 患者中具有良好的疗效及安全性( Topalian et al.,2012)。1年生存率为42%,2年生存率为 24%,中位 OS 为 9.9 个月, ORR 为 17.1%,展现了非常好的应用前景,也正式揭开了肺癌免疫治疗的序幕。

1 二线治疗

(1)CheckMate-017 研究:

CheckMate-017 是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究,主要入组人群为一线化疗失败后的晚期肺鳞状细胞癌患者( Brahmer et al., 2015)。

272 例患者被随机分配至多西他赛组( n=137, 75mg/m2, 3 周为一疗程)或纳武利尤单抗组( n=135,3mg/kg,每 2 周为一疗程),直至疾病进展或不能耐受毒性反应。

主要研究终点为 OS,次要研究终点包括ORR、PFS及不同PD-L1 表达水平的疗效和安全性。结果显示,与标准二线化疗多西他赛相比,纳武利尤单抗可显著延长晚期肺鳞状细胞癌患者的OS(9.2 个月 vs 6.0 个月, P< 0.001),可降低 41%的死亡风险(HR=0.59,95% CI,0.44~0.79)。

纳武利尤单抗组的 1 年生存率也优于多西他赛,分别为 42%和 24%。在 ORR 和 PFS 方面,纳武利尤单抗组也显著优于多西他赛组( ORR:20% vs 9%, P=0.008)( PFS:3.5 个月 vs 2.8 个月,P<0.001)。

生物标志物分析显示,PD-L1 表达既非疗效预测的标志物也非预后的生物标志物,即无论 PD-L1 表达与否,晚期肺鳞状细胞癌患者均可从纳武利尤单抗二线治疗中获益。

在安全性方面,纳武利尤单抗组的免疫相关性不良事件(irAE)发生率为 58%,其中 7%为 3~4 级 irAE,没有 5 级的不良事件发生;多西他赛组的 AE 发生率为 86%,其中 55%为 3~4 级 AE, 2%为 5 级的 AE。

纳武利尤单抗组最常见的治疗相关的不良事件包括腹泻( 8%)、甲状腺功能减退(4%)、肺炎(5%)。

(2) CheckMate-057 研究:

CheckMate-057 也是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究,与CheckMate-017 设计类似,但 CheckMate-057入组人群为一线含铂化疗失败的晚期肺腺癌患者(Borghaei et al.,2015)。

在 CheckMate-057 中, 582例晚期肺腺癌患者被随机分为接受多西他赛化疗组(n=290)或纳武利尤单抗组(n=292)。该研究同样达到了主要的研究终点:与多西他赛相比,纳武利尤单抗显著延长了患者的 OS( 12.2 个月 vs 9.4个月;HR=0.73, 95%CI, 0.59~0.89;P=0.0015)。

纳武利尤单抗组的 1 年生存率达到 51%,而多西他赛组仅为39%。纳武利尤单抗在有效率方面同样优于多西他赛( ORR:19% vs 12%, P=0.0246)。虽然纳武利尤单抗组的 PFS 为 2.3 个月,并不优于多西他赛组的 4.2 个月(HR=0.92,95%CI,0.77~1.11, P=0.3932),但纳武利尤单抗组的 1 年 PFS率仍然优于多西他赛组( 19% vs 8%)。

在生物标志物方面,在 PD-L1≥1%、 PD-L1≥5%、 PD-L1≥10%的人群中,纳武利尤单抗的疗效( ORR、PFS、OS)均优于多西他赛。安全性显示,无论是总体的不良事件发生率( 69% vs 88%)还是 3 级以上的不良事件发生率( 10% vs 54%),纳武利尤单抗均优于多西他赛。

基于CheckMate-017/CheckMate-057 这两项研究,美国 FDA 分别于 2015年3月与10月批准纳武利尤单抗用于一线含铂化疗失败的晚期肺鳞状细胞癌和肺腺癌的二线治疗。

随后研究者将 CheckMate-017/057 进行汇总分析,随着随访时间的延长,纳武利尤单抗取得了对化疗组持续的优势( Horn et al., 2017;Vokes et al.,2018)。

在肺鳞癌患者中,纳武利尤单抗组的 2 年生存率为 23%,而化疗组则为 8%;在肺腺癌患者中,纳武利尤单抗组的 2 年生存率为 29%,而化疗组则为 16%( Horn et al., 2017)。纳武利尤单抗组的 3 年生存率同样优于化疗组( 17% vs 8%)。

而3年汇总分析还提示纳武利尤单抗较化疗可显著改善基线合并肝转移的患者的生存率( 3 年生存率:8% vs 2%;HR=0.68, 95% CI, 0.50~0.91)( Vokeset al., 2018)。

在 2019 年的世界肺癌大会( WorldConference on Lung Cancer, WCLC)上,研究者进一步报道了两项研究的 5 年汇总分析结果。结果显示,纳武利尤单抗显示了长期获益的优势,与多西他赛相比, 5 年生存率分别为 13.4%与 2.6%, 5 年无进展生存率分别为 8.0%与 0%。

另外,在长期持续应答方面,纳武利尤单抗也显现优势,存在应答的患者中 32.2%在 5 年时仍持续应答,而多西他赛组则为 0%。长期应用纳武利尤单抗治疗中未发现新的治疗相关不良反应。

( 3) CheckMate-078 研究:

CheckMate-078 是一项多中心、随机Ⅲ期研究,旨在比较纳武利尤单抗与多西他赛二线治疗 EGFR 和 ALK 阴性的晚期NSCLC患者的疗效与安全性( Wu et al., 2019)。

该研究入组人群主要为中国患者( n=451,俄罗斯患者 45 例,新加坡患者 8 例),按 2∶ 1 比例随机分配接受纳武利尤单抗( n=338 ) 或多西他赛( n=166)治疗。

主要研究终点为 OS,次要终点包括 ORR、 PFS、至治疗失败时间( TTF)、各亚组疗效、安全性,以及通过肺癌症状量表评估的疾病相关症状恶化率。

与全球的 CheckMate-017/057 研究结果一致,CheckMate-078 同样证实了纳武利尤单抗在中国人群中的有效性与安全性。与多西他赛相比,纳武利尤单抗可降低 32%的死亡风险( 12.0 个月 vs 9.6 个月;HR=0.68, 95% CI, 0.52~0.90;P=0.0006)。

纳武利尤单抗同样可显著提高总体ORR( 17% vs 4%)。安全性方面,纳武利尤单抗组治疗相关的 3/4 级不良事件发生率为 11%,而多西他赛组为 52%。纳武利尤单抗组因 3/4 级治疗相关不良事件导致停药的患者比例为 3%,同样低于多西他赛组的 5%。

基于 CheckMate-078 的优异结果,中国国家药品监督管理局(NMPA )也于 2018 年 6 月批准纳武利尤单抗用于二线治疗 EGFR 和 ALK 阴性的晚期 NSCLC 患者。

2 一线治疗

(1)CheckMate-026 研究:

CheckMate-026 是一项开放、随机的Ⅲ期研究,主要是比较一线使用纳武利尤单抗单药与含铂双药标准化疗方案在 PD-L1阳性( PD-L1≥1%)的晚期 NSCLC 患者中的疗效与安全性( Carbone et al., 2017)。

患者被随机分配至纳武利尤单抗组 3mg/kg(每 2 周一次)和标准化疗组(每 3 周一次),直至疾病进展、毒性不可耐受或完成 6 个给药周期。研究的主要终点是 PD-L1 表达≥5%的患者的 PFS。

研究未达到主要研究终点,结果显示在 PD-L1 表达≥5%的患者中,纳武利尤单抗和含铂双药标准化疗相比,中位 PFS 分别为 4.2个月和 5.9 个月( HR=1.15, 95% CI, 0.91~1.45),总生存期为 14.4 个月 vs 13.2 个月( HR=1.02, 95%CI,0.80~1.30)。

纳武利尤单抗的安全性与既往研究一致,治疗相关不良事件及 3/4 级不良事件的发生率在纳武利尤单抗组分别为 71%和 18%,而化疗组则为 92%和 51%。

CheckMate-026 研究在一线治疗的折戟沉沙提示 PD-L1 表达并不是一个很好的疗效预测标记物,因此,研究者进一步探索性分析肿瘤突变负荷(TMB)与纳武利尤单抗疗效的关系

TMB 按照肿瘤错义突变的总数计算,即定义为以标准化匹配的肿瘤样本且排除任何遗传性变异突变。在总共随机入组的 541 例患者中,排除样本数量或质量不足、缺乏知情同意或内部质控标准等,共计 321( 59%)例患者可用于 TMB 分析。

将 TMB 结果采用三分法均分为三组,突变数 0~<100 为低 TMB 组;100~242 为中 TMB 组;≥243 为高 TMB 组。结果显示:在高 TMB 组中,纳武利尤单抗组的 ORR( 47% vs 28%) 与 PFS( 9.7 个月 vs 5.8 个月;HR=0.62, 95%CI, 0.38~1.00)均显著优于化疗组,提示 TMB 可以作为纳武利尤单抗的疗效预测标记物,但需要前瞻性临床研究进一步验证。

上述多项研究显示 PD-1 抑制剂单药在晚期肺癌的非选择人群中有效率仅在 20%左右,目前联合治疗已经成为免疫治疗的主要趋势。临床前数据显示 CTLA-4 和 PD-1 双重阻断可显著增强抗肿瘤免疫应答。

CheckMate-012 初步探索了纳武利尤单抗联用伊匹木单抗在晚期 NSCLC 中的疗效与安全性( Hellmann et al., 2017)。148 例晚期 NSCLC 患者随机分入四个联合治疗组。

A 组:两个药物的剂量均为 1mg/kg(每 3 周, n=31);B 组:纳武利尤单抗 1mg/kg(每 2 周),伊匹木单抗 1mg/kg(每 6 周,n=40);C 组:纳武利尤单抗 3mg/kg(每 2 周),伊匹木单抗 1mg/kg(每 12 周, n=38);D 组:纳武利尤单抗 3mg/kg(每 2 周),伊匹木单抗 1mg/kg(每6 周, n=39)。

其中 C 组和 D 组的 ORR 分别达到了47%和 38%, PFS 分别为 8.1 个月和 3.9 个月。C 组和 D 组 3 级以上 irAE 发生率分别为 37%和 33%,其中发生率最高的 irAE 包括脂肪酶升高、肺炎、肾上腺功能不全、结肠炎。

研究初步证实了双重免疫检查点抑制剂联合治疗在晚期 NSCLC 中的疗效与安全性,而紧随其后的 CheckMate-227 研究进一步评估了双重免疫检查点抑制剂联合治疗在晚期NSCLC 一线治疗中的疗效。

(2) CheckMate-227 研究:

CheckMate-227 是一项开放性、多中心Ⅲ期临床研究,评估了基于纳武利尤单抗的联合治疗方案(联合伊匹木单抗或化疗)与含铂双药化疗用于晚期 NSCLC 患者一线治疗的疗效和安全性。该研究共分为下列 3 个部分。

①1a 部分:在 PD-L1 阳性( ≥1%)的患者中,患者随机分配至含铂双药化疗组、纳武利尤单抗单药组( 3mg/kg,每 2 周)、纳武利尤单抗( 3mg/kg,每 2 周)联合伊匹木单抗组( 1mg/kg,每 6 周);

②1b 部分:在 PD-L1 阴性的患者中,患者随机分配至含铂双药化疗组、纳武利尤单抗( 3mg/kg,每2 周)联合化疗组、纳武利尤单抗( 3mg/kg,每 2周)联合伊匹木单抗组( 1mg/kg,每 6 周);

③第 2部分:在不考虑 PD-L1 或 TMB 状态的患者中比较纳武利尤单抗联合化疗与化疗的疗效。其中,第一部分的主要研究终点为(纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组 vs 化疗组)在高 TMB 人群( ≥10 个突变/Mb,无论 PD-L1 表达状态如何)中的 PFS;在 PD-L1阳性患者中的 OS。

结果显示:在总体人群中,联合组的 PFS 为 4.9 个月, 化疗组的 PFS 为 5.5 个月,未见统计学差异。但进一步的生物标记分析提示,在高 TMB 人群中,联合组的 PFS 为 7.2 个月,显著优于化疗组( 5.5 个月;HR=0.58, 95% CI, 0.41~0.81;P<0.001)( Hellmann et al., 2018)。同时联合组的 ORR 也优于化疗组( 45.3% vs 26.9%)。

无论 PD-L1 状态如何,高 TMB 人群均可从联合治疗中获益:PD-L1 阳性患者中,1年PFS率(42% vs 16%;HR=0.62,95%CI,0.44~0.88);PD-L1阴性患者中,1年PFS率( 45% vs 8%;HR=0.48, 95% CI, 0.27~0.85)。同时,无论是在鳞癌患者还是非鳞癌患者,联合组均优于化疗组。

在 2019 年的 ESMO 会议上进一步公布了第一部分的 OS 的最终结果,同样达到了主要研究终点。

在PD-L1 阳性患者中,与化疗相比,联合治疗显著延长了患者的中位 OS( 17.1 个月 vs 14.9 个月;HR=0.79, 95% CI, 0.65~0.96;P=0.007),也同样可延长 PD-L1 阴性患者的总 OS( 17.2 个月 vs 12.2个月;HR=0.62, 95% CI, 0.48~0.78)( Hellmann et al., 2019)。

在安全性方面,治疗相关不良事件在联合组和化疗组的发生率分别为 77%和 82%。CheckMate-227 显示在高 TMB 人群中, 双免疫治疗的联合方案可显著改善患者的 ORR 及 OS,并且可显著延长患者的总体OS,为晚期 NSCLC 患者一线治疗提供了新选择。

3 新辅助/辅助治疗

随着免疫治疗在晚期肺癌患者中取得巨大的成果,研究者越来越多地考虑:将免疫治疗用于早期患者是否可以为患者带来更大的获益?术前肿瘤负荷较大,将免疫治疗用于新辅助治疗阶段是否有助于肿瘤的完全切除?肿瘤的免疫逃逸在肿瘤的早期即可发生( Lavin et al.,2017),将免疫治疗用于新辅助治疗阶段,是否可以延缓疾病复发,提高患者的远期生存率?

2018 年《新英格兰医学杂志》报道了一项小样本的研究,研究共纳入 21 例患者,其中Ⅰ期患者 4例,Ⅱ期患者 10 例,Ⅲ期患者 7 例。

经过 2 周期的纳武利尤单抗治疗( 3mg/kg)后, 2 例患者取得PR, 18 例患者取得疾病稳定( SD),1 例患者发生疾病进展(PD)( Forde et al., 2018)。

在20例接受手术治疗的患者中, 8 例患者取得了疾病的降期。值得注意的是,在手术切除的患者中,有9例患者( 45%)取得了病理显著缓解(即新辅助治疗后经手术切除肿瘤,显微镜下观察残余的肿瘤细胞比例≤10%)。

在取得病理显著缓解的术后标本中观察到大量的淋巴细胞和巨噬细胞的浸润,同时伴有肿瘤细胞的坏死及纤维组织的修复。

进一步分析发现无论 PD-L1 表达与否,患者均有可能取得病理显著缓解。研究人员进一步对治疗前有足够肿瘤样本进行全外显子测序的患者( 12 例)进行了分析,发现发生病理显著缓解的患者 TMB 显著高于无病理学显著缓解的患者[( 311± 55) vs( 74± 60),P=0.01]。

在经过中位 12 个月随访后,接受手术治疗的 20 例患者中,16 例患者仍然存活且无复发,18 个月无复发生存率 73%。尽管这项纳武利尤单抗新辅助治疗存在诸多缺陷,如样本量很小、缺乏对照组,但为免疫治疗在新辅助治疗中的探索揭开了帷幕。

2019 年 ASCO上报道的 NEOSTAR 研究进一步评估了纳武利尤单抗单药与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新辅助治疗在可切除的 NSCLC 患者中的疗效。

结果显示,无论在总人群,还是手术切除组中,联合组患者的疗效优于单药组(总人群中病理显著缓解+完全缓解率为 25%,其中单药组为 17%,联合组为33%;在手术切除组,病理显著缓解+完全缓解率为30%,联合组为 44%,明显优于单药组的 19%)。亚组分析发现, PD-L1 表达越高,获益越多。

NADIM研究是首个在Ⅲ期 NSCLC 患者中探究免疫联合化疗新辅助疗效的多中心临床研究,主要评估纳武利尤单抗联合紫杉醇+卡铂作为新辅助治疗在可切除Ⅲ -N2 期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。

研究共入组了 46 例患者,其中 41 例患者经新辅助治疗后最终接受了手术治疗, 35 例患者( 85.3%)达到了病理显著缓解,其中 25 例患者( 71.4%)取得了完全病理缓解,展现了非常好的应用前景。

目前有多项 Ⅲ 期研究同时在评估免疫治疗在新辅助(Keynote-617、CheckMate-816、IMpower 030)及辅助治疗(PEARLS、BR31、ANVIL、 IMpower010)中的疗效,有望在将来建立新的治疗标准,显著改善早期肺癌患者的预后。

(二)

帕博利珠单抗

帕博利珠单抗(pembrolizumab)是一种拮抗PD-1 的人源性 IgG4-κ 同型性抗体,可通过 T 细胞阻断 PD-1 受体的负性免疫调节信号,能够抑制 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合,使免疫逃逸的肿瘤细胞重新被 T 细胞识别,从而发挥抗肿瘤作用。

1 二线治疗

Keynote-001 是一项大型的Ⅰ期临床研究,旨在评估帕博利珠单抗在晚期肿瘤患者中的疗效与安全性,其中就包括晚期 NSCLC 患者( Garon et al., 2015)。研究共入组 495 例晚期NSCLC 患者(剂量为2mg/kg 或10mg/kg,每 3 周一次或 10mg/kg,每 2 周一次)。

结果显示:在总体人群中, ORR 为 19.4%,中位 PFS 为 3.7 个月,中位 OS 为 12.0 个月。进一步的生物标志物分析结果显示:在 PD-L1 强阳性患者( PD-L1≥50%),ORR为 45.2%, 中位 PFS 为 6.3 个月(初治患者中位 PFS12.5 个月, 经治患者为 6.1 个月),中位 OS 未达到。

帕博利珠单抗所致的常见不良反应包括疲惫、瘙痒和食欲下降,且不会因用药剂量和方案不同而具有明显差异。

基于该研究的结果, 2015 年 10 月,美国 FDA 批准帕博利珠单抗用于 PD-L1 阳性且接受含铂化疗、 EGFR/ALK 靶向治疗失败的晚期 NSCLC患者。在 2019 年 ASCO 进一步更新了 Keynote-001的 5 年生存随访数据( Garon et al., 2019)。

初治患者的 5 年生存率为 23.2%,经治患者的 5 年生存率为 15.5%。值得注意的是,在 PD-L1 高表达患者( PD-L1≥50%),初治患者的 5 年生存率为 29.6%,经治患者的 5 年生存率为 25.0%。另外,初治患者中的 ORR 为 41.6%( 95%CI, 31.9%~51.8%),经治患者的 ORR 为 22.9%( 95%CI, 19.1%~27.1%)。

在 60 例接受帕博利珠单抗治疗 2 年或 2 年以上的患者中,初治患者的 5 年生存率为 78.6%,经治患者的 5 年生存率为 75.8%。

在安全性方面,治疗相关的不良事件发生率为 71%,而 3 级以上的治疗相关的不良事件发生率为 13%,最常见的免疫相关不良事件包括甲状腺功能减退、肺炎。

Keynote-010 研究则进一步评估了帕博利珠单抗作为二线治疗在 PD-L1 阳性( PD-L1≥1%)晚期NSCLC 患者中的疗效与安全性( Herbst et al.,2016)。

1034 例患者按 1∶ 1∶ 1 随机分别给予 FDA批准的标准剂量( 2mg/kg)帕博利珠单抗、高剂量( 10mg/kg)帕博利珠单抗或( 75mg/m2)多西他赛,所有方案均为每 3 周一次。

结果显示:在 PD-L1 阳性患者中,与多西他赛相比,高剂量组帕博利珠单抗( 12.7 个月 vs 8.5 个月;HR=0.61, 95% CI, 0.49~0.75;P<0.0001)和低剂量组( 10.4 个月 vs 8.5 个月;HR=0.71, 95% CI, 0.58~0.88;P=0.008)均可改善患者总体OS。

对于 PD-L1 高表达( ≥50%)的患者,与多西他赛相比,帕博利珠单抗可以更好地改善 OS 和 PFS,且这种获益趋势更明显,更进一步证实了 PD-L1 作为生物标志物可以很好地选择帕博利珠单抗的临床获益人群。

安全性方面,帕博利珠单抗组和多西他赛组 3~5 级治疗相关不良事件发生率分别为 13%( 2mg/kg)、16%( 10mg/kg)和 35%,其中帕博利珠单抗 2mg/kg 剂量组 5 级不良事件发生 3 例,帕博利珠单抗 10mg/kg 剂量组发生 3 例,化疗组发生 5 例,显示了比化疗更优异的耐受性。

2 一线治疗

(1) Keynote-024 研究:

基于 Keynote-001 中帕博利珠单抗在 PD-L1 高表达( PD-L1≥50%)患者中的优异表现, Keynote-024 研究进一步评估了在PD-L1 高表达的晚期 NSCLC 患者中(排除 EGFR突变及 ALK 融合基因阳性的患者),帕博利珠单抗单药治疗( 200mg 固定剂量,每 3 周一次)与研究者选择的标准含铂双药化疗方案的疗效与安全性(Reck et al., 2016)。

研究的主要研究终点为 PFS,次要研究终点包括 ORR、 OS 及安全性。

结果一经公布就引起了轰动,在 PD-L1 高表达患者中,帕博利珠单抗单药在 PFS( 10.3 个月 vs 6.0 个月;HR=0.50, 95%CI, 0.37~0.68;P<0.0001)及 ORR( 44.8% vs 27.8%)方面均较标准一线化疗取得了优势。在 6 个月的总生存率方面,帕博利珠单抗也优于化疗( 80.2% vs 72.4%;HR=0.60, 95% CI, 0.41~0.89;P=0.005)。

帕博利珠单抗在安全性方面也显示了优势,两组治疗相关不良事件发生率分别为73.4%和 90%,其中 3 级以上不良事件发生率分别为 26.6%和 53.3%。基于 Keynote-024 的结果, 2016年 10 月 FDA 批准帕博利珠单抗用于一线治疗PD-L1 高表达的转移性 NSCLC。

(2)Keynote-042 研究:

Keynote-042 是一项大型、开放的Ⅲ期临床研究,进一步评估了帕博利珠单抗在更大的扩展人群中,即 PD-L1≥1%的晚期NSCLC 中(排除 EGFR 突变及 ALK 融合基因阳性的患者)对比一线含铂化疗的疗效( Mok et al.,2019)。1275 例患者随机分配至帕博利珠单抗组( n=638)和含铂双药化疗组( n=637)。

结果显示:在 PD-L1 高表达患者中( PD-L1≥50%),与化疗相比,帕博利珠单抗显著延长了患者的中位 OS,两组中位 OS 分别为 20.0 个月和 12.2 个月( HR=0.69,95% CI, 0.56~0.85;P=0.0003);

在 PD-L1≥20%的人群中,帕博利珠单抗也优于化疗,两组中位OS 分别为 17.7 个月和 13.0 个月( HR=0.77, 95% CI,0.64~0.92;P=0.002);在 PD-L1≥1%的人群中,帕博利珠单抗和化疗组的中位 OS 分别为 16.7 个月和 12.1 个月( HR=0.81, 95% CI, 0.71~0.93;P=0.0018)。

在 PD-L1 TPS≥50%、 TPS≥20%、TPS≥1%三个亚组中帕博利珠单抗和化疗组的预计 24 个月生存率分别为 45% vs 30%, 41% vs 30%,39% vs 28%。

但值得注意的是,在探索性亚组分析中, PD-L1 TPS 1%~49%群体的帕博利珠单抗和化疗组的中位 OS 分别为 13.4 个月和 12.1 个月( HR=0.92, 95% CI, 0.77~1.11;P=0.0018)。

在PFS 方面, TPS≥50%、 TPS≥20%、 TPS≥1%三个亚组中帕博利珠单抗组和化疗组的中位 PFS 分别为 7.1 个月 vs 6.4 个月, 6.2 个月 vs 6.6 个月和 5.4个月 vs 6.5 个月。

在 PD-L1 TPS≥50%、 TPS≥20%、TPS≥1%的患者中,帕博利珠单抗组的 ORR 分别为 39%、 33%和 27%, 而化疗组的 ORR 分别为 32%、29%和 27%。

3 级以上治疗相关不良事件发生率在帕博利珠单抗组为 18%( 113/636),在化疗组为 41%( 252/615)。两组中治疗相关不良事件分别导致 13 例( 2%)和 14 例( 2%)患者死亡,以及 57 例( 9%)和 58 例( 9%)患者停止治疗。

帕博利珠单抗组最常见的治疗相关不良事件为甲状腺功能减退症( 69/636, 11%),而化疗组为贫血( 229/615, 37%)。

与 Keynote-24 研究结果一致的是 PD-L1≥50%的患者从帕博利珠单抗治疗中获益更为明显,而在PD-L1 TPS 1%~ 49%表达亚组生存获益并不显著,很明显,整体人群的生存获益是由 PD-L1 高表达组驱动的。

(3)Keynote-021 研究:

经细胞毒化疗药物杀灭的肿瘤细胞可引起免疫原性死亡,可能使免疫系统暴露于高水平的肿瘤细胞抗原之中,PD-1/PD-L1抑制剂激活了肿瘤特异性 T 细胞免疫,进而引起更多持续性免疫应答,因此免疫检查点抑制剂联合化疗可能产生协同抗肿瘤作用。

Keynote-021 是一项开放性的随机Ⅱ期研究,比较了帕博利珠单抗联合化疗对比单独化疗在晚期非鳞 NSCLC 患者中的疗效与安全性( Langer et al., 2016)。

123 例无 EGFR敏感突变或 ALK 融合基因的晚期 NSCLC 患者随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组( n=60,帕博利珠单抗 200mg 联合培美曲塞及卡铂)或单独化疗组( n=63,培美曲塞及卡铂)。

研究的主要研究终点是ORR, 次要终点包括 PFS、 OS、安全性和不同 PD-L1状态下患者的结局。

中位随访时间 10.6 个月,联合组 和 单 独 化 疗 组 的 ORR 分 别 为 55% 和 29%( P=0.0016),联合组患者的中位 PFS 显著长于化疗组( 13 个月 vs 8.9 个月;HR=0.53, 95% CI, 0.31~0.91;P=0.01)。联合组达到 6 个月无进展生存率为77%,而单独化疗组则为 63%。

最常见的不良反应包括疲劳(帕博利珠单抗组和化疗组分别为 64% vs40%)、恶心( 58% vs 44%)和贫血( 32% vs 53%)。3 级以上治疗相关不良事件发生率在联合组更高( 39% vs 26%),但因为不良事件停药的比例两组相似( 10% vs 13%),不良事件相关死亡的比例两组也接近( 2% vs 3%)。

联合组有 1 例患者死于败血症,化疗组有 1 例患者死于败血症和全血细胞减少。

(4)Keynote-189 研究:

Ⅱ期的研究数据提示帕博利珠单抗联合化疗为一线晚期 NSCLC 带来获益,但仍需要Ⅲ期研究的进一步确认,而随后发布的两项Ⅲ期研究 Keynote-189 和 Keynote-407 分别评价了帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类一线治疗肺腺癌以及帕博利珠单抗联合紫杉醇/铂类一线治疗肺鳞癌的疗效。

这两项研究的最终结果为免疫治疗联合标准化疗作为晚期 NSCLC 一线治疗奠定了基础。

Keynote-189 是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验,旨在比较在以培美曲塞+铂类为基准化疗方案的基础上,联合帕博利珠单抗在非鳞 NSCLC 患者中的疗效和安全性( Gandhi etal., 2018)。

这项研究并未对患者的 PD-L1 状态作要求, 但同样需要排除 EGFR 敏感突变或 ALK 融合基因。研究纳入 616 例患者并按 2∶ 1 的比例随机分配至联合治疗组( n=410,帕博利珠单抗 200mg联合培美曲塞及铂类, 4 个周期后进入帕博利珠单抗和培美曲塞的维持治疗阶段,最多 35 个周期)和单独化疗组( n=206,安慰剂联合培美曲塞及铂类)。

主要研究终点为 PFS 及 OS,次要研究终点包括 ORR、缓解时间及安全性。

结果显示:与安慰剂组相比,联合组可显著延长患者的 OS(未达到 vs11.3 个月;HR=0.49, 95% CI, 0.38~0.64;P<0.001), PFS 也得到了改善( 8.8 个月 vs 4.9 个月;HR=0.52, 95% CI, 0.43~0.64;P<0.001),联合组的 ORR 同样优于安慰剂组( 47.6% vs 18.9%)。

进一步的亚组分析显示,无论 PD-L1 表达水平如何,联合组的 PFS 及 OS 均优于安慰剂组。联合组与安慰剂组发生 3 级以上不良事件的患者分别为67.2%和 65.8%。

两组因不良事件导致的任何治疗终止的发生率分别为 27.7%(联合组)和 14.9%(安慰剂组), 导致的死亡分别为 6.7%(联合组)和 5.9%(安慰剂组)。基于 Keynote-189 的结果, 2019 年 3月 NMPA 正式批准帕博利珠单抗联合化疗用于非鳞 NSCLC 的一线治疗。

(5)Keynote-407 研究:

Keynote-407 研究则评估了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗一线治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性( Paz-Ares et al., 2018)。

研究纳入 559 例符合入组标准的患者并按 1∶ 1 比例随机分配接受帕博利珠单( 200mg)或安慰剂治疗,每 3 周一次,连用35 个周期, 联合 4 个周期的卡铂和研究者选择的紫杉醇或白蛋白紫杉醇。主要研究终点为 OS 和 PFS,次要研究终点为 ORR。

结果显示,无论患者选择紫杉醇卡铂还是白蛋白紫杉醇卡铂,帕博利珠单抗联合化疗均可改善患者的 OS。联合组和安慰剂组的中位 OS 分别为 15.9 个月和 11.3 个月( HR=0.64,95% CI, 0.49~0.85;P<0.001), 1 年总生存率为65.2%和 48.3%。

在不同的 PD-L1 表达亚组,也包括 PD-L1 阴性患者中,均观察到了患者的临床获益。联合组也改善了患者的中位 PFS( 6.4 个月 vs 4.8个月;HR=0.56, 95% CI, 0.45~0.70;P<0.001)及提高了 ORR( 57.9% vs 38.4%)。

在安全性方面,3 级以上不良事件发生率在联合组和安慰剂组分别为 69.8%和 68.2%,导致任何一种治疗方案停药的发生率分别为 23.4%和 11.8%,导致死亡的发生率分别为 8.3%和 6.4%。

基于 Keynote-407 的结果,FDA 于 2018 年 10 月批准帕博利珠单抗与卡铂和紫杉醇联用,作为一线疗法治疗转移性鳞状 NSCLC,而且不需考虑肿瘤组织的 PD-L1 表达水平。

(三)

卡瑞利珠单抗

1 二线治疗

卡瑞利珠单抗( camrelizumab)是人源化抗 PD-1 的 IgG4 抗体,动物模型研究表明 ,卡瑞利珠单抗联合低剂量阿帕替尼治疗NSCLC,可诱导肿瘤内异常血管正常化,重塑肿瘤免疫抑制性的微环境,二者可产生协同抗肿瘤效应。

在此前期工作基础下,国内周彩存教授团队开展了一项多中心的Ⅰ期临床研究,探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗 EGFR 和 ALK 野生型晚期非鳞NSCLC 患者的有效性和安全性。

该Ⅰ期研究探索了不同剂量阿帕替尼( 250mg/d、 375mg/d)联合卡瑞利珠单抗( 200mg,每 2 周)用于既往接受过二线及以上化疗的晚期非鳞 NSCLC 患者的有效性和安全性。

研究结果表明,患者 ORR 达 30.8%,疾病控制率( disease control rate, DCR)达 94.1%,中位 PFS 为 5.9 个月。

研究还进行了生物标志物分析,通过对 83 例患者进行 bTMB 检测发现,高 bTMB患者 ORR 达 52.6%, PFS 达 7.8 个月。在安全性方面,常见的治疗相关不良事件主要为高血压、手足综合征、蛋白尿等。

该研究结果提示,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗非鳞 NSCLC 显示出良好的抗肿瘤效果,目前Ⅱ期研究正在进行中。

2 一线治疗

SHR-1210-Ⅲ -303 研究是一项开放、随机、多中心Ⅲ期临床研究,旨在比较卡瑞利珠单抗联合标准化疗(培美曲塞和卡铂)对比单独化疗作为一线治疗在 EGFR/ALK 阴性的晚期非鳞NSCLC 患者中的疗效与安全性。主要研究终点为PFS,次要研究终点包括 ORR、 DCR、缓解持续时间(DOR)及 OS。

结果显示,与单纯化疗相比,卡瑞利珠单抗联合化疗能显著延长患者中位 PFS, 分别为 11.3 个月和 8.3个月(HR=0.61,95%CI,0.46~0.80;P=0.0002)。另外,卡瑞利珠单抗联合化疗组的 ORR( 60.0% vs 39.1%)、DCR( 87.3% vs 74.4%)、中位 DOR( 17.6个月 vs 9.9 个月)和中位 OS(未达到 vs 20.9 个月)也都显著优于单纯化疗组。

在安全性上,卡瑞利珠单抗联合化疗组 3/4 级治疗相关不良事件的发生率为 66.3%,单纯化疗组为 45.9%。此外,治疗相关不良事件导致的死亡在卡瑞利珠单抗联合化疗组发生 5 例( 2.4%), 而单纯化疗组则为 4 例( 1.9%)。基于上述研究,卡瑞利珠单抗联合化疗有望成为EGFR 或 ALK 驱动基因阴性的晚期非鳞 NSCLC 患者一线治疗的新选择。

(四)

替雷利珠单抗

替雷利珠单抗( tislelizumab, BGB-A317)是人源化的抗 PD-1 的 IgG4 单克隆抗体,目前在肺癌领域开展了多项Ⅱ /Ⅲ期临床试验。

RATIONALE 206 研究( NCT03432598)是一项Ⅱ期多队列研究,旨在评价替雷利珠单抗联合含铂化疗方案一线治疗中国晚期肺癌患者的临床疗效及安全性。4 个队列分别针对不同的病理类型或治疗方案:非鳞状 NSCLC 队列( n=16),替雷利珠单抗+培美曲塞+顺铂/卡铂;

鳞状 NSCLC 队列 A( n=15),替雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂/卡铂;鳞状 NSCLC 队列 B( n=6),替雷利珠单抗+吉西他滨+顺铂/卡铂;小细胞肺癌队列( n=17),替雷利珠单抗+依托泊苷+顺铂/卡铂。主要研究终点是ORR,次要研究终点是 PFS。

截至 2019 年 6 月,中位随访时间 15.3 个月( 95% CI, 12.52~16.92个月)。结果显示,非鳞状 NSCLC 队列 ORR 为44%( 95% CI, 19.8%~70.1%), DCR 为 94%( 95%CI, 69.8%~99.8%), mPFS 为 9 个月( 95% CI,4.27%至 NE)。

鳞状 NSCLC 队列 A 和队列 B 患者的 ORR 分别达到 80%( 95% CI, 51.9%~95.7%)和 67%( 95% CI, 22.3%~95.7%), DCR 分别达到 93%( 95% CI, 68.1%~99.8%)和 83%( 95% CI,35.9%~99.6%);队列 A mPFS 为 7 个月( 95% CI,5.52 个月至 NE),队列 B 的 mPFS 尚未成熟。NSCLC 3 个队列的 OS 数据均尚未成熟。

常见的急性 AE 包括贫血(79.6%, n=43)和白细胞计数下降( 74.1%, n=40)。

该项研究结果为替雷利珠单抗开展晚期NSCLC 一线治疗的Ⅲ期临床研究RATIONALE 304 和 RATIONALE 307 奠定了良好的基础( Wang et al., 2020)。

2020 年 ASCO 大会公布了 RATIONALE 307研究( NCT03594747)的结果,这是一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究,旨在评价替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂用于既往未接受治疗的局部晚期或转移性鳞状 NSCLC 患者的有效性和安全性。

研究共纳入 360 例患者并按 1∶ 1∶ 1比例随机分配至 A、 B、 C 三组接受治疗:A 组,替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂( n=120);B 组,替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂( n=119);C 组,紫杉醇+卡铂( n=121)。

主要研究终点为 IRC 评估的PFS,次要研究终点为由 IRC 评估的 OS、 ORR、DOR、安全性等。

研究结果显示:A 组、 B 组、 C组 mPFS 分别为 7.6 个月( HR=0.52;95% CI,6.0~9.8 个月;P=0.0001)、7.6 个月( HR=0.48;95% CI,5.8~11.0 个月;P<0.0001)、5.5 个月( 95% CI,4.2~5.7 个月;P<0.0001)。

A 组、 B 组、 C 组 ORR分别为 72.5%( 95% CI,63.6%~ 80.3%)、74.8%( 95% CI,66.0%~82.3%)、49.6%( 95% CI,40.4%~58.8%)。A 组、 B 组、 C 组 mDOR 分别为 8.2 个月( 95% CI,5.0 个月至 NE)、8.6 个月( 95% CI,6.3个月至 NE)、4.2 个月( 95% CI,2.8~4.9 个月)。

中位 OS 尚未达到。A 组、B 组、C 组严重不良反应发生率分别为 37.5%、 38.9%、 23.6%( Wang et al.,2021)。

基于该项研究结果, 2021 年 1 月 14 日 NMPA批准替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状 NSCLC。

2020 年 ESMO 大会公布了 RATIONALE 304研究( NCT03663205),这是一项多中心、随机、开放、Ⅲ期研究,旨在评价替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比培美曲塞+铂类一线治疗局部晚期或晚期非鳞状 NSCLC 的疗效和安全性。

研究共纳入 334 例患者并按 2∶ 1 的比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组( A 组, n=223)及化疗组( B 组, n=111)接受治疗。主要研究终点是 IRC评估的 PFS,次要终点是 OS;独立评审委员会评估的 ORR、 DOR;研究者评估的 PFS、 ORR、 DOR、安全性等。

结果显示:中位随访 9.8 个月( 95% CI,9.23~10.38 个月),替雷利珠单抗联合化疗方案对比单纯化疗方案患者的 mPFS( IRC 评估)为 9.7个月 vs 7.6 个月( HR=0.645,P=0.0044);两组中位 DOR 分别为 8.5 个月( 95% CI, 6.80~10.58 个月)及 6.0 个月( 95% CI, 4.99 个月至 NE);两组ORR 分别为 57%( 95% CI,50.6%~64.0%)及36.9%( 95% CI,28.0%~46.6%)。

A 组和 B 组≥1级不良事件发生率为 100%及 99.1%,≥3 级不良事件发生率分别为 67.6%及 53.6%( Lu et al., 2020)。

2021 年 AACR 大会公布了 RATIONALE 303 研究( NCT03358875),这是一项随机、开放性、多中心的全球Ⅲ期临床试验,旨在评估替雷利珠单抗比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。

该研究共在亚洲、欧洲、美洲和大洋洲的 10 个国家入组了 805 例患者,以 2∶ 1 的比例随机分配至替雷利珠单抗治疗组( n=535)及化疗组( n=270)接受治疗。该研究的主要终点是 OS;次要终点包括 ORR、 DoR、 PFS 及安全性。

结果显示,在 ITT 人群中,替雷利珠单抗单药方案对比多西他赛化疗方案显著提升了患者 OS, 两组的中位 OS为 17.2 个月( 95% CI,15.28~20.04 个月) vs 11.9个月( 95% CI,10.18~13.93 个月)( P<0.0001;HR=0.64);两组的 ORR 为 21.9% vs 7.0%, 相差 14.9%( 95% CI,10.26%~19.56%;P<0.0001);

两组的中位 PFS 为 4.1 个月( 95% CI,3.75~5.03 个月) vs 2.6个月( 95% CI,2.17~ 3.78 个月)( P< 0.0001;HR=0.64);两组的中位DoR分别为13.5个月( 95% CI,8.54~21.78 个月)和 6.2 个月( 95% CI,2.10~7.16个月);替雷利珠单抗组与多西他赛组≥3 级不良反应的发生率分别为 38.6%及 74.8%( Zhou et al., 2021)。

基于 RATIONALE 304 与 RATIONALE 303 的研究结果, NMPA 已经正式受理了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状 NSCLC、替雷利珠单抗单药治疗二/三线晚期 NSCLC 的新适应证申请。

替雷利珠单抗在NSCLC 领域还有2个Ⅲ期研究正在进行中。①RATIONALE 312 研究( NCT04005716):替雷利珠单抗/安慰剂联合铂类药物和依托泊苷用于治疗广泛期小细胞肺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究;②RATIONALE 315 研究( NCT04379635):替雷利珠单抗联合化疗用于可切除的Ⅱ期或Ⅲ A 期非小细胞肺癌的新辅助和辅助治疗的Ⅲ期临床研究。期待这些临床研究的最终结果。

(五)

信迪利单抗

信迪利单抗( sintilimab)是全人源的抗 PD-1 的IgG4 单克隆抗体,在肺癌领域的研究进展涉及一线与化疗或抗血管 TKI 的联合使用,同时还向前推进探索了其新辅助治疗的疗效。2020 年在世界肺癌大会和 ESMO 年会上,相继公布了信迪利单抗在晚期NSCLC 的大型Ⅲ期关键临床研究的阳性结果数据。

ORIENT-11 是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究( NCT03607539),对比信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于 EGFR 或 ALK阴性的局部晚期或晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗疗效。

研究共纳入 397 例患者并按 2∶ 1 比例随机分配至信迪利单抗联合化疗组( n=266)及安慰剂联合化疗组( n=131)。主要研究终点是独立影像学评审委员会( IRRC) 评估的 PFS。

结果显示,截至 2019 年 11 月 15 日, 中位随访时间为 8.9 个月( 95% CI, 0.6~14.8 个月)。信迪利单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组显著延长 mPFS,分别为 8.9个月( 95% CI,7.1~11.3 个月)和 5.0 个月( 95% CI,4.8~6.2 个月)( HR=0.482;95% CI,0.362~0.643;P<0.000 01);

两组 6 个月 PFS 率分别为 68.3%( 95% CI, 62.0%~73.8%)和 42.0%( 95% CI,32.8%~50.9%);两组 ORR 分别为 51.9%( 95% CI,45.7%~58.0%)和 29.8%( 95% CI,22.1%~38.4%;P=0.000 03)。

更新的 OS 数据显示,信迪利单抗组mOS仍未达到, 化疗组 mOS 为 16.0 个月(95%CI,11.4~ NR)(HR=0.606;95%CI,0.437~ 0.841;P=0.0025)。安全性分析表明,信迪利单抗联合化疗未增加整体不良事件发生率,且耐受良好( Yang et al., 2020a)。

此外, 2020 年 ESMO 大会进一步公布了该研究的生物标志物探索,分析提示, MHC-Ⅱ抗原提呈通路相关基因表达与信迪利单抗联合化疗组的 PFS 显著相关( HR=0.41,P=0.0041),而化疗组未见这一相关性。

此项结果为免疫联合化疗的生物标志物探索开启了新思路( Yang et al.,2020b)。2021 年 2 月 3 日, NMPA 批准信迪利单抗联合化疗用于晚期非鳞状 NSCLC 一线治疗。

ORIENT-12 研究是一项评估信迪利单抗或安慰剂联合吉西他滨和铂类用于局部晚期或转移性鳞状 NSCLC 一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期对照临床研究( NCT03629925)。

研究共纳入 357 例患者并按 1∶ 1 随机分配至信迪利单抗联合化疗组( n=179)及安慰剂联合化疗组( n=178)。主要研究终点是 IRRC 评估的 PFS。

结果显示:中位随访时间 8.0 个月;IRRC 评估的两组 mPFS 分别为 5.1 个月 vs 4.9 个月( HR=0.621;95% CI,0.473~ 0.815;P=0.000 56);研究者评估的两组mPFS 分别为 5.9 个月 vs 4.9 个月( HR=0.575;95%CI, 0.435~0.761;P=0.000 09)。

中位 OS 尚未达到。两组≥3 级不良事件发生率相似( 86.6% vs 83.1%)( Zhou et al., 2020)。基于这项Ⅲ期研究结果,NMPA 也已正式受理信迪利单抗用于鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新适应证的申请。

ORIENT-3 是一项对比信迪利单抗与多西他赛用于经治晚期或转移性鳞状 NSCLC 的开放性、多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究( NCT 03150875)。

研究共纳入 290 例一线含铂化疗失败的晚期或转移性鳞状 NSCLC 患者,按 1∶ 1 随机分配接受信迪利单抗( n=145)或多西他赛( n=145)治疗。主要研究终点是 OS,次要研究终点包括 PFS、客观缓解率ORR 和安全性等。

截至 2020 年 7 月 31 日,中位生存随访时间 23.56 个月。

结果显示,信迪利单抗较多西他赛显著延长 OS,两组中位 OS 分别为 11.79 个月和 8.25 个月( HR=0.74, 95%CI, 0.56~0.96,P=0.024 89);PFS 和 ORR 也有显著改善,两组的中位 PFS 分别为 4.30 个月和 2.79 个月( HR=0.52,95%CI, 0.39~0.68,P<0.000 01),ORR 分别为25.5%和 2.2%。

安全性数据与既往免疫治疗结果一致, 3 级以上治疗相关不良事件( TRAE)信迪利单抗组明显低于多西他赛组。

基于此项研究结果, 2021年 1 月 NMPA 正式受理信迪利单抗用于晚期鳞状NSCLC 二线治疗的适应证申请( Shi et al., 2021)。

相对于联合化疗,信迪利单抗联合安罗替尼的“去化疗”治疗模式在驱动基因阴性晚期 NSCLC 一线治疗中的尝试同样值得关注(单臂Ⅱ期研究,NCT03628521),22 例患者中有 16 例患者获得确认的肿瘤缓解, ORR 为 72.7%, DCR 达 100%( Han et al.,2019)。

mPFS 为 15 个月( 95%CI, 8.3~NR),OS数据尚未成熟, 预估 12 个月 OS 率为 95.5%( 95%CI,71.9%~99.3%)( Chu et al., 2020)。目前,扩大样本的随机、对照Ⅱ期 SUNRISE 研究( NCT04124731)正在进行中,将为这一方案提供更多证据。

同时,信迪利单抗在新辅助方面也有积极的探索, 40 例未经治疗的可切除(Ⅰ B~Ⅲ A 期) NSCLC 患者,接受共 2 个周期的信迪利单抗单药治疗后进行根治性手术( ChiCTR-OIC-17013726)。

截至 2019 年 6 月15 日,该研究的疗效数据令人鼓舞,整体人群新辅助治疗 ORR 为 20.0%,在 37 例行根治性手术的患者中, 主要病理缓解(MPR )达 40.5%, pCR 达到 16.2%。21 例患者( 52.5%)出现新辅助治疗相关不良反应( Gao et al.,2020)。

同时,该研究进一步分析发现, 18F-FDG PET-CT 检测代谢参数的变化与信迪利单抗新辅助 治疗疗效显著相关。这一发现提示 PET-CT 的代谢参数 SULmax 的变化,可能是用于筛选免疫新辅助治疗潜在获益患者的生物标志物( Tao et al., 2020)。

本文内容节选自《肿瘤靶向治疗及免疫治疗进展》。

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