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专家共识 | 一文掌握骨改良药物的安全性管理

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中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(6):622-628. DOI:10.3760/ cma.j.cn112152⁃20210413⁃00312.

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组 中国抗癌协会国际医疗交流分会

通信作者:袁芃,国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部 100021,Email:yuanpeng01@hotmail.com;徐兵河, 国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心 100021,Email:bhxu@hotmail.com

【摘要】 骨改良药物目前包括双膦酸盐和地舒单抗,是治疗恶性肿瘤骨转移、高钙血症和骨质疏松的主要药物。由于骨改良药物广泛应用,其药物的不良反应逐渐增多,影响患者的生活质量。

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会组织相关专家,基于循证医学证据,深入探讨骨改良药物不良反应的管理,并提出合理建议,以指导临床医师提高对骨改良药物的安全性管理。

【主题词】恶性肿瘤;骨转移;骨改良药物;不良反应;专家共识

基金项目:国家自然科学基金(81672634);首都卫生发展科研专项课题(201824023);中国医学科学院临床转化与医学研究基金(12019XK320071)

DOI:10.3760/ cma.j.cn112152⁃20210413⁃00312

骨转移又称为转移性骨病,是某些原发于骨组织以外的恶性肿瘤经血行转移至骨组织引起的以骨损害、疼痛为主要表现的疾病。80%以上的骨转移瘤来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌。

骨痛、骨相关事件(skeletal related events,SREs)是骨转移常见的并发症。SREs主要包括病理性骨折(尤其是椎体压缩或变形)、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨转移病灶进展及高钙血症。

骨改良药物是一类旨在缓解因骨转移引起的SREs药物的总称。目前主要包括双膦酸盐类药物和地舒单抗。双膦酸盐类药物目前已发展至第三代,第三代双膦酸盐延长了侧链,药物活性进一步增强,如加入饱和羟链的伊班膦酸钠和环状结构的唑来膦酸。

地舒单抗为一种完全人源化单克隆抗体(免疫球蛋白G2单抗),能特异性地与靶向核因子κB受体活化因子配体相结合,可以干扰RANKL蛋白活化。

骨改良药物可抑制破骨细胞介导的骨吸收作用,减少骨丢失,提高骨密度,进而减少骨转移引起的SREs的发生,其中,唑来膦酸对肿瘤细胞和破骨细胞均有促进凋亡、抑制增殖的作用,已有明确的循证医学证据表明,唑来膦酸可为乳腺癌患者带来生存获益。

随着骨改良药物用药时间的延长,一些患者逐渐出现了药物不良反应,主要包括颌骨坏死、低钙血症、流感样症状和肾不良反应等,严重时会给患者造成不良的影响。

随着抗肿瘤全身治疗药物的发展,晚期肿瘤患者的生存时间得以延长,因而骨改良药物长期使用造成的不良反应发生率有上升趋势。因此,正确认识和处理骨改良药物的不良反应至关重要。

目前,我国尚缺乏针对骨改良药物安全性管理的指南或共识,因此,中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会组织了国内肿瘤领域、口腔领域、肾内科领域的专家,讨论起草了《骨改良药物安全性管理专家共识》,旨在为临床医师提供切实可行的针对骨改良药物不良反应的预防及诊疗措施。

一、药物性颌骨坏死

(一)颌骨坏死发生率与危险因素

药物性颌骨坏死是一种因为治疗颌骨以外的疾病需要使用双膦酸盐类药物或其他靶向药物后而发生的严重颌骨坏死并发症。药物性颌骨坏死是骨改良药物较严重的并发症,发生率为1%~9%。

一项中国乳腺癌骨转移患者长期服用(中位给药时间为36个月)双膦酸盐的研究中,颌骨坏死的发生率仅为0.6%,且发生在用药2年以后。

地舒单抗或唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移和前列腺癌骨转移的Ⅲ期临床研究显示,667例乳腺癌患者(地舒单抗治疗325例,唑来膦酸治疗342例)和281例前列腺癌患者(地舒单抗治疗153例,唑来膦酸治疗128例)中,地舒单抗组总体颌骨坏死发生率为1.9%,唑来膦酸组为1.2%。

乳腺癌患者中,颌骨坏死发生率分别为1.7%和1.2%,前列腺癌患者颌骨坏死发生率分别为2.1%和1.2%。在乳腺癌或前列腺癌患者中,接受地舒单抗治疗第1年颌骨坏死发生率为1.1%,第2年为3.7%,随后每年为4.6%。

一项双膦酸盐用于乳腺癌辅助治疗Ⅲ期临床研究中,接受伊班膦酸治疗的患者药物性颌骨坏死的发生率为0.77%。2020年一项中国人群长期使用唑来膦酸安全性研究显示,长期(>24个月)使用唑来膦酸并不会增加乳腺癌骨转移患者颌骨坏死的发生率。

药物性颌骨坏死多发生于下颌骨(约2/3以上),约1/4发生于上颌骨,也可上下颌骨同时累及。

有研究显示,上颌骨药物性颌骨坏死病变会更严重。药物性颌骨坏死的危险因素很多,可分为全身和局部危险因素。

全身性的危险因素包括恶性肿瘤、全身放化疗、大剂量长疗程使用双膦酸盐类药物、类固醇激素的使用、抗血管生成药物使用、合并糖尿病、肥胖、嗜烟酗酒和营养状况差等;局部危险因素有牙科手术史(拔牙等)、口腔炎症、感染、口腔卫生不良等。

(二)颌骨坏死临床表现与诊断

颌骨坏死的临床分期、临床表现、诊断依据和治疗建议见表1。

(三)颌骨坏死的管理

1. 肿瘤相关治疗前口腔评估:(1)告知患者用药可能引起的相关风险,进行口腔卫生指导,营养指导,并在用药后尽可能减少有创牙科操作。(2)全面口腔检查。(3)建议患者在骨改良药物治疗前完成拔牙等口腔操作,拔牙后应等待至少4~6周,待骨质基本愈合后再行骨改良药物治疗。

2. 肿瘤相关治疗中颌骨坏死预防措施:(1)根据评估结果,制定并实施牙科护理计划。患者随访频率为前2年每3个月1次,之后每年2次。(2)多学科团队成员应尽早处理药物相关性颌骨坏死的风险因素,包括口腔健康状况差、侵入性牙科手术、不合适义齿、控制不佳的糖尿病和吸烟。(3)患者做好自身的口腔护理。

3. 肿瘤相关治疗中口腔治疗的措施建议:(1)以去除感染灶为目的的治疗,建议采用非创伤性牙科治疗(如牙体充填、根管治疗)。(2)强烈建议非创伤性的牙周治疗,定期牙周治疗可以改善口腔环境。

(3)如患者在使用骨改良药物治疗过程中需要接受拔牙或其他口腔科手术,应考虑暂停骨改良药物的使用,且合理搭配使用抗菌药物,拔牙时采用微创拔牙技术等。(4)骨改良药物停药后仍可能发生颌骨坏死,应重视治疗结束后的口腔定期随访。

共识观点:药物性颌骨坏死是骨改良药物相对严重的并发症,但发生率较低且可以预防。采用合理的预防措施,可降低药物性颌骨坏死的风险,一旦发生了颌骨坏死应进行规范治疗。

二、低钙血症

1. 低钙血症的发生率:低钙血症的发生率存在差异(1%~39%)。有研究显示,中国乳腺癌骨转移患者长期(中位用药时间为36个月)服用双膦酸盐,低钙血症的发生率为16%,但多数患者是发生在用药2年以后发生低钙血症。

一项关于实体瘤骨转移的Meta分析(纳入了3项国际Ⅲ期临床试验)显示,2 841例接受地舒单抗治疗和2 836例接受唑来膦酸治疗的患者中,地舒单抗组≥2级低钙血症的发生率为12.4%,唑来膦酸组为5.3%。

关于双膦酸盐治疗乳腺癌患者的不良反应Meta分析显示,接受伊班膦酸治疗的患者,低钙血症的发生率为2%。临床上治疗实体瘤骨转移引起的高钙血症时,可能会导致低钙血症的发生,这种低钙血症在中国人群的发生率比较低,因此容易被临床医师忽视。

2. 低钙血症的临床表现与诊断:大部分轻度低钙血症的患者可无明显临床表现,但通过实验室检查可明确诊断。目前,临床上常将血清总钙<2.12 mmol/L(85 mg/L)定义为低钙血症。

然而,钙离子水平检测更加精准,也是低钙血症诊断的金标准(钙离子<1.33 mmol/L)。低钙血症的分级见表2。低钙血症的临床表现复杂,涉及到多个器官和系统(表3)。

3. 低钙血症的管理:骨改良药物治疗期间尤其是初始治疗阶段,应定期监测电解质水平,定期复查心电图。由于地舒单抗引起的低钙血症发生率相对较高,且可能导致较严重的低钙血症,甚至危及生命,因此,在地舒单抗治疗期间应密切监测血钙水平,尤其是初始治疗数周内,同时给予补充钙、镁和维生素D。

一项回顾性研究显示,钙和维生素D与地舒单抗同时使用可降低40%低钙血症的发生率(HR为0.60,95% CI为0.45~0.81;P=0.000 7)。低钙血症的主要治疗目标为纠正低钙,控制症状,避免严重并发症的发生。

因此建议接受骨改良药物治疗的患者(除了出现高钙血症的患者)每天至少补充钙(500 mg)和维生素D(400 IU),并定期监测血清钙或钙离子含量。

共识观点:中国人群骨改良药物引起的低钙血症发生率低于国外人群,但仍需重视,治疗过程中应尽早补钙并定期监测血清钙或钙离子含量,避免严重低钙血症的发生。

三、流感样症状

1. 流感样症状的发生率:Ⅲ期临床试验显示,骨改良药物流感样症状的发生率约为19.8%。唑来膦酸流感样症状的发生率约为9%,一过性发热的发生率约为7.2%。地舒单抗发热的发生率为5.2%,疲乏症状的发生率为6.0%,关节疼痛发生率为12.6%,肌肉疼痛发生率为5.6%。

2. 流感样症状的临床特征:骨改良药物引起的流感样症状多发生于首次注射3 d内,一般持续时间<72 h。流感样症状一般发生于首次注射后3 d内,症状多为轻至中度,如发热、疲乏、寒战及关节或肌肉疼痛等。双膦酸盐(如唑来膦酸、伊班膦酸)引起的流感样症状在初始用药的第24~48 h达到高峰,3 d后逐渐缓解。

3. 流感样症状的管理:流感样症状通过对症处理多可明显缓解,一般情况下无需预防性用药。对于体温<38.5℃的发热患者,可采用物理降温;对于体温≥38.5℃患者,建议给予解热镇痛药物及补液等对症支持治疗;而对于持续高热的患者,可考虑联合地塞米松等激素类药物治疗。

共识观点:流感样症状相对其他不良反应发生率高,但多为一过性,且通过对症处理可明显缓解,必要时可予以预防用药。

四、肾不良反应

1. 肾不良反应的发生率:骨改良药物可直接或间接引起不同程度的肾脏损伤。一项中国乳腺癌骨转移患者长期(中位用药时间为36个月)服用双膦酸盐的研究显示,药物相关肾不良反应发生率为4.6%。

一项双膦酸盐用于辅助治疗Ⅲ期乳腺癌的临床研究显示,接受唑来膦酸治疗的患者药物相关肾不良反应的发生率为8.8%,接受伊班膦酸治疗的患者为10.5%。一项中国乳腺癌骨转移患者长期使用唑来膦酸安全性研究显示,短期(≤24个月)使用唑来膦酸的患者,药物相关肾不良反应发生率为0.7%,长期(>24个月)使用唑来膦酸的患者为1.1%(P=0.676)。

2. 肾不良反应的诊断及高危因素:骨改良药物引起的肾不良反应多为急性肾损伤,包括急性间质性肾炎、急性肾小管坏死和肾小球病变等。急性肾损伤定义为不超过3个月的肾脏结构和功能的异常,可通过实验室化验、影像学检查和病理活检确诊。

急性肾损伤常表现为肾功能在48 h之内急剧下降,诊断标准为至少2次血肌酐升高的绝对值>0.3 mg/dl。肾不良反应一般发生于开始骨改良药物治疗后4.7~5.4个月时。肾不良反应的发生风险随着输注速度的加快和剂量的增加而增加。

发生肾不良反应的危险因素主要包括年龄>65岁、合并使用肾损伤药物(如非甾体抗炎药、顺铂)、多发性骨髓瘤患者、合并糖尿病或高血压等。

肾不良反应临床表现轻重不一,早期可无明显临床症状,尿常规检查可发现蛋白尿和(或)管型尿,严重者可发生氮质血症、肾功能减退,甚至出现急性肾衰和尿毒症等。

肾小球滤过率<60 ml/min时,发生急性肾功能不全的风险增加。轻度肾不良反应多为可逆性损伤,严重者则为永久性损伤。因此建议骨改良药物治疗期间应密切监测尿常规和肾功能等。

3. 肾不良反应的管理:骨改良药物引起的肾不良反应是可以预防的。每次用药前进行评估,包括患者肾功能和有无肾脏相关基础性疾病。连续几次评估无异常可适当延长评估间期。根据肾小球的滤过率和蛋白尿情况,监测肾功能。临床上多用肌酐清除率来判断肾功能,肌酐清除率的正常值为80~120 ml/min。

适当延长输注时间,定期检测肾功能相关指标,及时予以对症处理,必要时调整骨改良药物剂量,可降低肾不良反应发生率。双膦酸盐所致的急性肾损伤通过有效治疗多数是可以逆转的,少部分患者可能转为慢性肾病,因此,使用双膦酸盐时应避免与有肾不良反应的药物同时使用,并定期监测尿常规和肾功能。

对于轻中度肾功能不全患者(肌酐清除率为30~80 ml/min),可根据血清肌酐清除率调整唑来膦酸剂量,使用帕米膦酸则无需调整剂量但建议输注时间应>4 h;对于严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30 ml/min),不推荐静脉输注帕米膦酸或唑来膦酸治疗,伊班膦酸则需要减量至2 mg,每3~4周1次,并且每次输注时间应>1 h。

地舒单抗不经肾脏代谢,当患者出现肾功能下降时,应充分排查其他原因,无需立即调整地舒单抗的使用剂量。双膦酸盐药物具体调整方案见表4。

当发生抗肿瘤药物或骨改良药物相关的急性肾损伤时,若调整用药方案2周后肾功能相关指标仍未恢复者(除肌酐清除率下降外,还包括持续性蛋白尿或24 h尿蛋白定量>1 g),提示患者已存在一定程度的肾脏损伤,应尽早去肾内科就诊,并进行早期干预。

共识观点:使用骨改良药物前应进行肾功能评估,用药过程中定期监测肾功能,及早发现肾脏损伤并尽早予以必要的干预措施。

五、结语

多数骨改良药物相关不良反应是可防可控的。通过规范化管理,可使骨改良药物相关不良反应对患者的影响降至最小化,从而获得更好的治疗效果及提高生活质量。相关骨改良药物引起不良反应发生率见表5。

执笔专家

袁芃(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部)

王雪(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部)

共识制定及讨论组专家(按姓氏汉语拼音字母排序)

曹亚丽(南昌市第三医院乳腺外科)

陈占红(浙江省肿瘤医院乳腺内科)

冯继锋(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)

郭玉兴(北京大学口腔医学院口腔医院口腔颌面外科)

华彬(北京医院乳腺外科)

黄元夕(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺外科)

李曼(大连医科大学附属第二医院肿瘤内科)

李涛浪(遵义医科大学附属医院甲乳外科)

林颖(中山大学附属第一医院甲乳外科)

刘蜀(贵州医科大学附属医院乳腺外科)

陆劲松(上海交通大学附属仁济医院乳腺外科)

聂建云(云南省肿瘤医院乳腺外三科)

欧阳取长(湖南省肿瘤医院乳腺内科)

潘剑(四川大学华西口腔医院口腔颌面外科)

宋东(吉林大学第一医院乳腺外科)

孙正魁(江西省肿瘤医院乳腺外科)

滕月娥(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科)

王雪(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部)

王永胜(山东省肿瘤医院乳腺病中心)

王中华(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)

徐兵河(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心)

徐贵颖(吉林省肿瘤医院乳腺二科)

徐立斌(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院骨科)

徐玲(北京大学第一医院乳腺疾病中心)

闫敏(河南省肿瘤医院 郑州大学附属肿瘤医院乳腺科)

杨谨(西安交通大学附属第一医院肿瘤内科)

叶松青(福建省立医院肿瘤外科)

应红艳(北京协和医院肿瘤内科)

于青(上海市第一人民医院肾内科)

袁芃(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部)

张强(辽宁省肿瘤医院乳腺外科)

张清媛(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科)

赵文和(浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科)

周涛(山东省肿瘤医院放疗科)

邹立群(四川大学华西医院头颈肿瘤科)

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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