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胰举胰动丨湛先保教授聚焦晚期胰腺癌治疗现状,漫谈药物治疗新思路

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*仅供医学专业人士阅读参考

转移性胰腺癌治疗现状如何,未来有哪些探索方向,且听湛先保教授娓娓道来。

胰腺癌是消化系统常见恶性肿瘤,起病隐匿,绝大多数患者初诊时已处于晚期,预后极差。提高胰腺癌患者的临床疗效、改善预后,很大程度上依赖于全身系统性治疗。

其中化疗就是极为重要的治疗手段,而靶向、免疫治疗也在不断探索中。据此,“医学界”特邀海军军医大学附属长海医院肿瘤科湛先保教授阐述相关看法。

期待破局,晚期胰腺癌治疗现状不容乐观,临床结局亟待改善

近年来,我国胰腺癌发病率呈逐年上升趋势,2020年最新数据显示我国胰腺癌发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤第8位和第6位

胰腺癌作为腹膜后器官,早期并无特征性症状和体征,早期诊断尤为困难[1],大多数患者确诊时已属晚期,丧失手术机会;部分患者即使可行手术切除,但术后1年内局部复发和远处转移率高达60%,5年生存率不足20%[2]

化疗作为肿瘤内科治疗的主要手段之一,在胰腺癌治疗领域一直居于重要地位。目前化疗在胰腺癌领域的治疗模式主要包括:术前新辅助化疗、术后辅助化疗、局部进展期不可切除或远处转移患者的姑息性化疗等。

国内一线化疗方案主要为吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇的联合方案(AG方案)以及FOLFIRINOX[奥沙利铂+伊立替康+5-FU/LV(5-氟尿嘧啶+亚叶酸)]方案。

湛教授指出:在临床实践中,两种方案的选择依据主要参考患者的体能状态。2021 Cancer Treatment Reviews期刊发表的一篇综述指出[3],尽管FOLFIRINOX和AG方案在一线治疗中均可施行,且总体疗效相当,但FOLFIRINOX更适合年轻(< 65岁)、体能状态好(PS 0-1)、合并症少、肝功能正常的患者;

而AG方案对于年老、体力状况差一些的患者也有较好耐受性。研究已证实胰腺癌具有高度侵袭性,常常表现为在病程早期即可发生转移、高度分子异质性、突变的驱动基因大多难以成药,且肿瘤微环境呈明显免疫抑制性,这些肿瘤生物学特征导致胰腺癌对化疗不敏感。

此外,缺乏疗效预测的生物标记物也使选择最有效的治疗药物更具有挑战性[3]

同时湛教授也进一步提出:在我国,对于晚期胰腺癌的一线治疗,如患者能耐受高强度化疗,可考虑FOLFIRINOX方案;如果不能耐受,则考虑沿用以往以吉西他滨为基础,联合铂类的方案,或者联合白蛋白紫杉醇的方案。具体方案的选择由医生根据患者机体状态确定。

但目前来看,FOLFIRINOX方案毒副反应发生率较高,在国内接受度相对较低。而以吉西他滨为基础的化疗方案中位生存一般不足10个月[4],其后约40%-50%的晚期胰腺癌患者可耐受二线或后线治疗[3],但目前二线治疗方案的选择十分有限,患者的中位生存时间仅有3~4个月[5]

目前转移性胰腺导管腺癌一线、二线、三线治疗主要参考以下策略(图1)。湛教授指出,相较于欧美人群,国内患者对FOLFIRINOX方案的耐受性低,临床医师在选择方案时应着重考虑患者的体能状态。

FOLFIRINOX作为一线治疗后二线优化方案的选择尚待研究,病人接受毒性较大的FOLFIRINOX方案后是否能耐受AG方案或吉西他滨单药方案,是否能从中获益,仍需要进一步研究验证[3]

图1.转移性胰腺癌的治疗流程

突破困境,AG序贯伊立替康脂质体联合方案迎来更长生存获益

晚期胰腺癌患者一线选择FOLFIRINOX方案,二线治疗领域最优方案至今尚未明确。那么一线选择AG方案,二线治疗又该如何选择呢?NAPOLI-1研究给出了答案,该研究旨在比较伊立替康脂质体(Nanoliposomalirinotecan,nal-IRI)+5-FU/LV联合方案用于既往接受以吉西他滨为基础的化疗方案失败的转移性胰腺癌患者的有效性和安全性。

主要研究成果已于2016年发表在《The Lancet》杂志上[6]。基于该项关键Ⅲ期临床研究的明显结果,nal-IRI +5-FU/LV联合方案成为目前国际上有限推荐的应用于晚期胰腺癌的二线治疗方案。

尤其值得关注的是,该研究针对亚洲人群的亚组分析具有更加突出的疗效,NAPOLI-1研究中纳入了13个亚洲中心(韩国5个,中国台湾8个)共132例亚洲患者,约占整体人群的32%。

2020年公布的亚洲人群亚组分析结果显示[7]nal-IRI+5-FU/LV组较5-FU/LV组中位总生存期(mOS)显著延长了5.2个月(8.9个月 vs 3.7个月;HR=0.51,P=0.025)(图2),中位无进展生存期(mPFS)显著延长了2.6个月(4.0个月 vs 1.4个月,HR=0.48,P=0.011)(图3)。

图2. NAPOLI-1研究亚洲人群nal-IRI+5-FU/LV组与5-FU/LV组OS结果

图3. NAPOLI-1研究亚洲人群nal-IRI+5-FU/LV组与5-FU/LV组总体结果

目前,基于NAPOLI-1研究的重要成果,国外推荐 nal-IRI联合 5-FU/LV作为标准二线治疗方案。更值得一提的是,基于 NAPOLI-1 研究亚洲亚组结果,2020年《中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌诊疗指南》将 nal-IRI+5-FU/LV 方案更新为 1A 类证据,并作为转移性胰腺癌二线治疗的 I 级专家推荐[8]

湛教授指出:二线治疗方案的选择受药物可及性、患者总体情况、医生偏好以及一线治疗方案的影响。目前国内二线治疗仍采取一线未使用的且对胰腺癌有效的方案;如一线应用FOLFIRINOX 方案,二线则应用 AG 方案;而一线为 AG 方案时,二线多采取以伊立替康或奥沙利铂为主的化疗方案。

对于体能状况较差的患者,则主要考虑应用吉西他滨或S-1单药化疗方案。而国际上,二线治疗主要应用以nal-IRI为基础的方案,临床的实际应用也证实了nal-IRI的有效性,相应地,国内治疗胰腺癌的二线治疗方案将会随之而改变。

湛教授进一步补充道,考虑到采用nal-IRI联合5-FU/LV治疗以吉西他滨为基础的一线化疗方案失败后的晚期胰腺癌具有显著疗效,且目前已经获得我国权威指南推荐,这提示一线AG方案序贯二线nal-IRI联合5-FU/LV的治疗模式已成为我国目前晚期胰腺癌的标准推荐之一,能为更多晚期胰腺癌的二线治疗提供新选择。

持续探索,新靶点新策略为晚期胰腺癌带来新机遇

尽管免疫检查点抑制剂在众多肿瘤中取得了明显的疗效,但胰腺癌一直被认为是免疫治疗中的“冷肿瘤”。总体应答率非常低,现有的免疫检查点抑制剂单药、双药或与细胞毒药物或放疗联合治疗胰腺癌的相关临床研究大多停留在单臂小样本的I期或II期研究阶段,迄今未有确切疗效的结论。

但针对微卫星高度不稳定(MSI-H)类型的胰腺癌患者采用免疫检查点抑制剂单药或联合放/化疗方案显示出令人鼓舞的疗效[9]

同时湛教授指出:目前,传统的分子病理检测或依托下一代测序技术(NGS)的靶基因检测有助于探寻胰腺癌的驱动基因和成药靶点。基于PDAC中的基因突变,NGS测序获得的基因组数据使个性化治疗成为可能。

最近,来自美国KYT(Know Your Tumor)项目分析了1000多例胰腺癌患者的临床资料,发现根据测序结果进行个性化治疗的晚期胰腺癌患者的mOS较接受非个性化治疗的患者延长1年[10]。这一结果是令人振奋,有助于NGS检测在临床的推广和应用。

在靶向治疗领域,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP) 抑制剂对于具有BRCA 基因突变的胰腺癌细胞,能够通过影响DNA损伤修复,从而使肿瘤细胞死亡。

POLO研究是第一个评估在BRCA胚系突变晚期胰腺癌一线含铂方案化疗稳定后,PARP抑制剂作为维持治疗有效性的随机双盲Ⅲ期临床研究,PFS及PFS2显著延长,患者耐受性良好,因此,尽管BRCA突变在胰腺癌中的发生率仅为5%~7%,但对于这部分带有BRCA突变的胰腺癌患者而言,已经有了明显的疗效突破[9]

KRAS突变是胰腺癌进展的主要驱动因素之一,但直到最近才被认为是一个极具潜力的成药靶点。既往研究中KRAS作为治疗靶点已经取得了一些进展。I 期 CodeBreaK100 试验曾证明KRAS G12C 抑制剂 sotorasib (AMG 510) 在经过大量预处理的携带 KRAS p.G12C 突变的晚期实体瘤(包括胰腺癌)患者中具有令人鼓舞的抗癌活性。

另一种靶向KRAS G12C突变的新药物Adagrasib(MRTX849)也在晚期非小细胞肺癌、结直肠癌和其他原发癌患者中表现出类似的疗效迹象。此外,溶瘤病毒治疗和基因编辑技术等新型治疗策略在临床前和早期临床试验中显示出了良好的效果,值得进一步关注[3]

最后,湛教授总结道,尽管胰腺癌恶性程度高、病情进展快,且预后差。但近年来,通过对现有药物重新组合、治疗模式和策略优化等不断地探索,胰腺癌在新辅助治疗、辅助治疗及姑息治疗等领域均有较大进展。

随着对胰腺癌及其微环境分子生物学特征和临床病理学特征研究的不断深入,使基于分子标志物指导下的个体化精准化治疗成为可能。

同时湛教授指出,未来进一步识别患者分子分层的预后和预测性生物标志物临床意义重大,有助于提供最佳的治疗决策,并给患者带来更好的治疗结局。

因此,在临床试验的设计中更多地参考患者的分子病理特征,不仅有助于制定更有效的治疗策略,而且有助于早期诊断和改善这种高度侵袭性疾病的预后,这将会为胰腺癌的治疗带来新的机遇和希望。

专家简介

湛先保

主任医师、教授、博士生导师

长海医院肿瘤科主任、肿瘤学教研室主任

长海医院药物临床试验机构肿瘤专业组组长

专业方向:消化系统肿瘤内科综合诊疗、肿瘤免疫与精准医学

曾参加社团

中国临床肿瘤学会理事会理事、免疫治疗专委会常务委员、胰腺癌、胃癌、肿瘤支持与姑息治疗专委会委员

中国抗癌协会腹膜癌专委会常务委员、胰腺癌、癌症康复与姑息治疗、肿瘤营养治疗专委会委员

中华医学会肿瘤专委会胃癌学组委员

中国医师协会胰腺病专委会常务委员

中国医药教育协会腹部肿瘤专委会常务委员、盆腔肿瘤专委会常务委员

长三角肿瘤专科联盟副会长

宋庆龄基金会肿瘤区域医疗与创新联盟副理事长

上海抗癌协会理事会常务理事、胃癌靶向与免疫治疗专委会主任委员、疑难肿瘤专委会副主任委员、癌症康复与姑息治疗专委会常务委员

上海市医学会肿瘤学专委会委员、肿瘤靶分子专委会委员

上海市化疗质控中心专家组成员

参考资料:

[1] 方昀,等.胰腺癌药物治疗的现状与展望.中国中药杂志.2019;44(8):1509-1516.

[2] 崔瀚之,等.晚期胰腺癌治疗现状与进展.解放军医学院学报.2020;41(10).

[3] De Dosso S, Siebenhüner AR, Winder T, et al.Treatment landscape of metastatic pancreatic cancer. Cancer Treat Rev. 2021May;96:102180.

[4] Conroy T,Desseigne F,Ychou M,et al.FOLFIRINOXversus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer.N Engl J Med2011;364:1817-1825.

[5] Vaccaro V, Sperduti I, Vari S, et al. Metastaticpancreatic cancer: Is there a light at the end of the tunnel?. World JGastroenterol. 2015;21(16):4788-4801.

[6] Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al.Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastaticpancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): aglobal, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10018):545-557.

[7] Bang YJ, Li CP, Lee KH, et al. Liposomalirinotecan in metastatic pancreatic adenocarcinoma in Asian patients: Subgroupanalysis of the NAPOLI-1 study. Cancer Sci. 2020;111(2):513-527.

[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.2020年CSCO胰腺癌诊疗指南[M].人民卫生出版社, 2020年:59-64.

[9] 沈斐斐,李琦. 胰腺癌药物治疗进展[J]. 世界临床药物, 2020, v.41;No.347(11):16-20.

[10] Pishvaian MJ, Blais EM, Brody JR, et al. Overallsurvival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapiesfollowing molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumorregistry trial. Lancet Oncol 2020;21:508–18

施维雅是法国第二大制药企业,也是全球排名前30的制药企业。施维雅完全由非盈利基金会管理。在全球,每天有9,400万患者接受施维雅药物的治疗。施维雅注重肿瘤领域的发展,其销售额的四分之一用于研发,而其中的37%都投入肿瘤,希望能使更多的肿瘤患者获益。现有在研抗肿瘤药物26种,包括免疫治疗、靶向治疗及化疗药物等,涵盖实体瘤及血液肿瘤等疾病领域。

温馨提示:本文章内容不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议。施维雅不承担任何相关责任。

伊立替康脂质体为施维雅公司旗下产品,尚未在中国大陆上市,特此声明。

审批号:MSAONCO-E-20210012

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