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王丽莉教授:PARP抑制剂在mTNBC中的应用前景

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2021年5月14-16日,第五届杭州湘湖国际乳腺癌峰会(HXIBCS)暨第六届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛在美轮美奂的杭州召开。

本次会议汇聚众多乳腺癌领域知名专家学者,围绕乳腺癌诊疗新进展谈医论道,为大家带来了一场异彩纷呈的乳腺癌学术盛宴。

在本次会议上,福建省肿瘤医院王丽莉教授分享了PARP抑制剂在转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)中的应用前景,医脉通将主要内容整理如下,以飨读者。

专家简介

王丽莉 教授

福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科 副主任医师

福建省抗癌协会肿瘤科普专业委员会秘书

中国初级卫生保健基金会乳腺疾病分会委员

从事临床医疗工作10余年,具有丰富的临床诊治经验,尤其是乳腺癌化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗等;主持或参加多项课题;发表国内外论文数篇;曾获2020年度乳腺癌青年医师病例交流赛总决赛冠军。

mTNBC发展快、预后差,可谓乳腺癌治疗中的硬骨头。上帝在关上一扇门时,也会打开一扇窗,让我们跟随王教授一起探讨,PARP抑制剂能否成为mTNBC的这扇窗?

PARP抑制剂作用机制

正常细胞每天发生约50000次DNA单链损伤和少数的DNA双链损伤,PARP1和BRCA1/2基因是DNA损伤和修复的“双保险”,可帮助修复DNA损伤。

在BRCA基因突变的乳腺癌细胞中,PARP抑制剂+BRCA基因突变形成“合成致死”效应,使癌细胞DNA损伤无法修复。此外,PARP抑制剂还可“诱捕”正在试图修复DNA断链的PARP1酶,从而导致癌细胞死亡。

PARP抑制剂单药在mTNBC中的应用

01 OlympiAD研究

OlympiAD研究是一项对比奥拉帕利单药与化疗在HER2阴性、胚系BRCA基因突变的转移性乳腺癌中疗效的Ⅲ期临床研究,基于该研究结果,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了这一适应证,从此揭开了TNBC精准治疗的序幕。

该研究将患者按2:1随机分配接受奥拉帕利(300 mg,bid)或医生选择的化疗方案(TPC:卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨),主要终点为由盲法独立中心审查委员会(BICR)根据RECIST v1.1评估的无进展生存期(PFS),次要终点包括至第二次进展或死亡的时间(PFS2)、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)等。

两组患者基线特征均衡,TNBC患者占一半比例,按激素受体状态、既往是否接受过化疗、既往是否接受过铂类治疗进行分层。

结果显示,奥拉帕利组中位PFS为7.0个月,TPC化疗组为4.2个月,奥拉帕利组较化疗组中位PFS率显著提高69%,疾病进展和死亡风险降低超过40%(HR=0.58;95% CI:0.43-0.80;P=0.0009)。

图1 OlympiAD研究PFS结果

对于次要终点,奥拉帕利组较化疗组中位PFS2显著提高(13.2个月 vs 9.3个月;HR=0.57;95% CI:0.40-0.83;P=0.0033),提示首次进展后接受奥拉帕利依然获益。

需注意的是,TPC组有6%的患者在后续治疗中接受了PARP抑制剂治疗,在此基础上,奥拉帕利组PFS2仍维持获益。

奥拉帕利组ORR高达60%,TPC组仅为29%。该研究入组部分患者既往接受了多线治疗,因此奥拉帕利取得如此高的ORR,结果令人惊艳。

该研究整体人群最终OS无显著获益,但亚组分析发现,一线治疗患者中,奥拉帕利组OS显著长于TPC组(22.6个月 vs 14.7个月;HR=0.54;95% CI:0.32-0.92),且奥拉帕利组的ORR更高,这些数据提示,尽早使用奥拉帕利获益更佳。

另一项亚组分析发现,无论既往是否接受过含铂化疗,奥拉帕利多个有效性终点均达到一致获益。TNBC患者中,奥拉帕利组中位OS为17.4个月,3年OS率为20.2%;TPC组中位OS为14.9个月,3年OS率为11.9%。

安全性结果显示,奥拉帕利组对比TPC组,1~2级不良事件(AE)发生率稍高,≥3级AE发生率较低,因AE导致停药的患者比例均较低。奥拉帕利组治疗期间健康相关生活质量显著优于TPC组。

02 EMBRACA研究

EMBRACA研究是一项Ⅲ期临床研究,对比了talazoparib(TALA)单药较TPC治疗在胚系BRCA基因突变、HER2阴性晚期乳腺癌中的疗效。研究按既往化疗线数、三阴性状态以及中枢神经系统转移病史分层。

该研究结果与OlympiAD研究相似,TALA单药组中位PFS显著优于TPC组(8.6个月 vs 5.6个月;HR=0.54;95% CI:0.41-0.71;P<0.0001)。次要终点ORR同样获益,在HR阳性和TNBC亚组均可观察到。

图2 EMBRACA研究PFS结果

基于上述研究,NCCN指南(2020.v4版)推荐,PARP抑制剂可选用于胚系BRCA突变的晚期乳腺癌患者。

图3 NCCN指南推荐

PARP抑制剂联合用药在mTNBC中的应用

PARP抑制剂单药治疗可独领风骚,那PARP抑制剂联合用药能否更胜一筹?一起来看一下PARP抑制剂联合用药在mTNBC中的应用。

01 PARP抑制剂联合免疫治疗

PARP抑制剂治疗导致DNA损伤修复受阻,细胞质中异常存在DNA,进一步激活STING通路,从而导致免疫细胞及PD-L1在肿瘤中上调。基础研究显示,PARP抑制剂与免疫治疗具有协同治疗作用。

TOPACIO研究是一项开放、单臂、Ⅱ期临床研究,旨在评估尼拉帕利联合帕博利珠单抗一线治疗mTNBC的疗效。结果显示,在BRCA突变患者中,ORR达57%,疾病控制率(DCR)达80%,中位PFS为8.3个月,取得阳性获益结果。

MEDIOLA研究评估了奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗胚系BRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。结果显示,中位PFS为8.2个月,ORR为63.3%,再次证实PARP抑制剂联合免疫治疗的可能性。

02 PARP抑制剂联合化疗

BRCA突变肿瘤由于同源重组修复功能异常而对铂类和PARP抑制剂敏感,那么二者联合疗效是否1+1>2?

BROCADE3是一项前瞻性Ⅲ期随机临床研究,纳入既往接受≤2线细胞毒治疗的胚系BRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌患者,评估veliparib或安慰剂联合卡铂和紫杉醇治疗的疗效。

结果显示,veliparib联合含铂化疗组显著且持久地延长PFS(14.5个月 vs 12.6个月),OS结果虽无显著差异但有延长趋势。安全性而言,veliparib联合含铂化疗严重不良反应发生率略高,主要为血液系统毒性。

SWOG 1416研究首次评价了PARP抑制剂联合铂类治疗BRCA野生型mTNBC的疗效。该研究纳入mTNBC或BRCA基因突变、HER2阴性晚期乳腺癌患者,按1:1随机分配至veliparib联合顺铂治疗组合安慰剂联合顺铂治疗组,所有入组人群接受胚系BRCA基因突变监测。

结果显示,veliparib联合顺铂组显著提高BRCA样表型mTNBC的PFS,OS有进一步改善趋势。该研究使用多种生物标志物鉴定出在BRCA野生型患者中,有一类人群可从PARP抑制剂中获益。

PARP抑制剂在胚系BRCA基因突变以外HR人群应用探索

除BRCA基因突变外,同源重组修复(HR)通路上其他基因突变的乳腺癌患者能否从PARP抑制剂中获益?奥拉帕利扩展试验由此开展。

TBCRC 048研究是一项评估奥拉帕利单药治疗HR通路基因胚系或体系突变的转移性乳腺癌患者疗效的Ⅱ期临床研究,将胚系突变和体系突变患者分为队列1和队列2。

结果显示,队列1患者的ORR为33%,所有对奥拉帕利有响应的患者均来自于携带基因胚系PALB2的人群;队列2中,ORR为31%,明确部分缓解(PR)的患者,均来自于携带体系BRCA1/2基因的人群。

该研究带给我们几点启发:

  • 乳腺癌PARP抑制剂获益人群从BRCA基因扩展到了HR通路的其他基因;

  • 奥拉帕利不仅在胚系BRCA1/2突变患者中具有良好的疗效,而且在胚系PALB2和体系BRCA1/2突变患者中也具有很好的疗效;

  • 未来乳腺癌是否可以像卵巢癌一样,根据基因瘢痕HRD评分结果,更精准地识别PARP抑制剂获益人群,需要更多的临床数据支持。

最后,王教授总结到,从PARP抑制剂用药方式而言,单枪匹马,亦能力挽狂澜;合纵连横,不失王者风范。

从PARP抑制剂获益人群来说,胚系BRCA突变已写入指南,BRCA样表型也可从中获益,HR通路其他基因突变正在进行探索。PARP抑制剂能否成为mTNBC让梦想照进现实的那扇窗?让我们拭目以待!

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