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EGFR突变型NSCLC:阿帕替尼+吉非替尼获佳绩

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作者:医者仁心

表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)与血管靶向药物的联合是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的常见治疗策略,可以延长患者耐药。但是,EGFR-TKI与多靶点抗血管生成药物治疗的联合研究并不充分。近期,JTO杂志在线发表了吉非替尼联合阿帕替尼的III期临床研究。

研究背景:

一代EGFR-TKI是携带EGFR敏感突变NSCLC患者的标准一线治疗,中位无进展生存期(PFS)为10~12个月。尽管三代药物一线应用可以带来更好的PFS,但患者疾病进展后无标准的靶向治疗,因此,延缓一线耐药的出现,是目前转化医学领域研究的热点。

针对EGFR和VEGF的双重阻断可以给患者带来进一步的获益,包括JO25567、NEJ-026等研究发现,在标准EGFR-TKI治疗的基础上联合抗血管生成治疗,可以给患者带来PFS的获益。

阿帕替尼是一款针对VEGFR2的血管靶向药物,在胃癌、卵巢癌和肝癌中均显示了一定的抗肿瘤活性。在一项多中心、II期临床研究中,阿帕替尼二线及以后治疗晚期NSCLC患者具有一定的疗效。

体外研究发现,吉非替尼联合阿帕替尼可提高抗肿瘤活性。我们前期的一项队列研究也发现,阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC患者具有协同效应。因此我们开展了这项III期临床研究。

研究方法:

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究,共在中国30家研究中心进行。研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的IIIb/IV期NSCLC患者,年龄18~75周岁。

患者携带19del或21L858R突变,且既往未接受过化疗及靶向治疗,PS评分0~1分,有症状的脑转移患者不允许入组。符合入组标准的患者按照1:1随机接受阿帕替尼500mg联合吉非替尼250mg(联合治疗组)或安慰剂联合吉非替尼250mg(单药治疗组)。

研究基于突变类型、性别以及PS评分进行分层。治疗应当持续进行,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。

本研究的主要终点为独立评审委员会评估的PFS,次要研究终点为研究者评估的PFS、总生存期(OS)及客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)等。

研究结果:

从2017年8月至2018年12月,共计313例患者接受随机化。联合治疗组和单药治疗组分别入组157例和156例患者,全组中位随访时间15.8个月。联合治疗组和单药治疗组分别有27.4%和21.8%的患者在数据分析时仍然接受治疗。

疗效:联合治疗组和单药治疗组两中位PFS分别为13.7个月和10.2个月,HR=0.71;两组12个月PFS率分别为53.4%和35.6%。研究者评估的PFS与此相似,HR=0.71。

图1 两组患者的PFS

亚组分析显示,多数患者都可以从联合治疗中获益,携带19del和21L858R突变的患者,HR值分别为0.67 (95% CI, 0.45-0.99)和0.72 (95% CI, 0.48-1.09)(图2)。

图2 PFS的亚组分析

数据分析时,联合治疗组和单药治疗组分别有68.8%和72.4%的患者数据截尾,中位OS均不成熟,HR=1.10。两组ORR分别为77.1%和73.7,DCR分别为84.7%和87.8%。

安全性:阿帕替尼和安慰剂的相对暴露强度分别为86%±15%,98%±5%,吉非替尼的暴露强度分别为98±4%和99%±2%。联合治疗组和单药治疗组分别有98.7%和98.1%的患者出现任何级别的治疗相关不良反应。

其中3级及以上不良反应发生率分别为84.1%和37.7%。联合治疗组最常见的3级及以上治疗相关不良反应分别为高血压(46.5%)和蛋白尿(17.8%);单药治疗组最常见的3级及以上不良反应分别为谷丙转氨酶升高(10.4%)和谷草转氨酶升高(3.2%),两组分别有48.4%和4.5%的患者出现剂量下降,并分别有29.3%和4.5%的患者永久性终止治疗。

伴随研究:联合治疗组和单药治疗组分别有46.5%和46.8%的患者基线基于NGS检测结果发现TP53突变。

事后分析发现,携带TP53突变的患者,两组PFS 的HR=0.56;疾病进展后,联合治疗组和单药治疗组分别有43.7%和41.4%的患者基于外周血数据进行了T790M突变检测,两组分别有37.8%和37.0%的患者携带T790M突变。

研究结论:

阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者相较于吉非替尼单药可以带来PFS的获益,但这一联合方式可带来更多的不良反应,不过并不明显的影响生活质量。

参考文献:

Zhao H et al. J Thorac Oncol. 2021 May 22:S1556-0864(21)02177-8.

DOI:10.1016/j.jtho.2021.05.006.

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